繼免疫療法與基因治療,戒酒藥物竟成抗癌新利器 !?

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近日,癌症治療又一重大突破,除了免疫療法跟基因治療之外,丹麥癌症協會研究中心(Danish Cancer Society Research Center) Jiri Bartek 博士所率領的研究團隊,發現用來幫助酒精濫用(alcohol abuse)患者戒酒的藥物 disulfiram (二硫龍,Antabuse,台灣稱為戒酒發泡錠)治療癌症的機制,此研究刊登於《自然》(Nature)期刊。

1971 年,臨床醫師使用 disulfiram 幫助一個 60 歲的癌症患者戒酒時,卻意外發現 disulfiram 具有抗癌效果。接著,研究人員在動物實驗中,發現 disulfiram 能殺死癌細胞,並且抑制腫瘤生長。1993 年,Dufour 博士研究團隊發現,disulfiram 可以延長切除乳腺腫瘤後的乳癌患者生存期。然而,這種看起來很有發展潛力的抗癌藥物,卻在後續幾十年裡沒什麼知名度,部分原因為科學家們一直沒解開它能治療癌症的分子機制。因此,這項研究,無疑地解決了大部分研究人員的疑惑。

該研究團隊從丹麥國立人口和健康登記(Danish nationwide demographic and health registries)資料中,整理 2000 年至 2013 年之間,超過 24 萬被確診罹患癌症以及他們的用藥資訊。其中,有 3000 名以上患者服用 disulfiram,結果顯示,1177 名堅持服用 disulfiram 的癌症患者的死亡率,比其他停止服用的癌症患者低了 34%。除此之外,該研究團隊還發現,disulfiram 對前列腺癌、乳癌和結腸癌等其他癌症,都有不錯的效果。

該研究團隊進一步指出,當 disulfiram 與一種銅補充劑共同使用,就能夠減緩小鼠乳腫瘤的生長。更重要的是,當 disulfiram 在小鼠體內被分解後,其主要代謝產物二乙基二硫代氨基甲酸鈉(ditiocarb)會與銅結合形成一種複合物(ditiocarb–copper complex,簡稱 CuET),而 CuET 能標靶核蛋白定位因子-4(nuclear protein localization protein 4,NPL4),並且使它固定不會移動與泛素融合降解蛋白-1 (ubiquitin fusion degadation protein 1,UFD1)和 p97 结合,因此阻斷了 p97-NPL4 蛋白質降解(degradation)路徑的訊息傳遞,進而干擾癌細胞處理折疊錯誤和廢棄的蛋白質。當癌細胞累積過多廢棄、錯誤的蛋白質,就會死亡。除此之外,該研究團隊更指出,CuET 在腫瘤組織中的含量,比正常組織中高出 10 倍,所以 disulfiram 不會直接傷害正常細胞,以致於病人服藥好幾年也不受影響。

Disulfiram 早已通過安全測試,可以省下新藥開發的高成本、降低失敗率,且縮短測試週期。因此使用已獲得政府核准的 disulfiram 老藥來治療癌症,比起免疫療法及基因療法,反而有快速而價廉的優勢。

延伸閱讀:口服單株微生物:癌症與免疫疾病的新解藥?

參考文獻:
1. Zdenek Skrott, et al. Nature; Published online: 06 December 20, 2017; doi:10.1038
2.Dufour, P. et al. Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study. Biotherapy 6, 9-12 (1993).
3. http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment
4. https://www.medicalnewstoday.com/articles/320281.php 

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