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《台大朱有田教授專訪》隨生物基因縱橫四海 找出台灣立足與改變的力量

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朱有田教授是台灣知名的動物保育專家,他帶領的台灣大學動科系的遺傳學研究室團隊,除了致力於分子生物技術的研發,也投入台灣原生種的遺傳分析與復育工作。多年來,朱教授帶領團隊深入荒郊野地,採集動物骨骸、排遺等遺傳樣本,陸續透過分析 DNA 裡的生物資訊替黑熊、梅花鹿、水鹿、蘭嶼豬、褐樹蛙及山椒魚等野外或家養的物種驗明正身,一窺動物的基因奧秘,紮實地為台灣的原生生物保種與選育,貢獻一己之力,其中,有關豬隻的親緣關係研究更是廣為人知。此次朱教授分享他參與蘭嶼豬的研究與保育心得,以及分析生物科技與台灣畜牧發展之間的關聯,並探討台灣在野生動物與家養動物領域的保育與復育的未來走向

一張照片  展開一場「珍豬奇緣」

朱教授在博士班求學與博士後研究,都是在中央研究院從事有關細胞生物學與神經細胞分化發育的基因調控的研究,從沒想過會投入動物方面的研究。 2002 年到台大服務的某一天,服務於台東種畜繁殖場的朱賢斌先生 (現為台東種畜繁殖場前場長) 突然到訪,希望透過學界協助,研究已經保種愈20年的蘭嶼豬有何獨特性。過去,因社會變遷,在效益成本的考量,台灣不斷自國外引進成長速度快、換肉率高的外國種豬,導致原生的蘭嶼豬(Lanyu Pig),因體型小、產肉性能差,而逐漸被淘汰或混種。朱賢斌先生依他保種蘭嶼豬的經驗,認為蘭嶼豬一定有其獨特性。當時專注於神經與細胞生物學研究的朱教授認為自己幫不上忙,因而回絕。直到 2004 年,朱賢斌先生拿著一張照片再度來訪,打動了朱教授。那是張「一隻野豬跑到台東種畜繁殖場保種蘭嶼豬豬群裡」的照片,朱賢斌先生擔心野豬的基因可能因為雜交而滲入。為了回答蘭嶼豬的遺傳是否具獨特性及台灣野豬與蘭嶼豬的親緣關係,朱教授決定帶領研究團隊開始由實驗室走向田野和台東種畜繁殖場合作,以分子生物的方法分析蘭嶼豬族群內的親緣關係、遺傳變異及遺傳距離等資料,鑑定其遺傳特徵與獨特性,也因此意外地解開了蘭嶼豬獨一無二的身世之謎。

第二排左三為朱有田教授,右二為朱賢斌先生。此圖已取得朱教授同意授權使用,請勿隨意轉載。

第二排左三為朱有田教授,右二為朱賢斌先生。此圖已取得朱教授同意授權使用,請勿隨意轉載。

微觀基因意外考古 穿越時空替蘭嶼豬溯源

 西元 1970 年代,台灣大學畜牧系(即現今的動物科學技術學系)為尋找實驗用的小型豬,於 1975 年,由蘭嶼引進引進 1 公 3 母,保種於台灣大學的畜牧系。而後,1980 年當時的畜產試驗所再次由蘭嶼於引入的 4 公 16 母蘭嶼豬,飼養於台東種畜繁殖場。過去,種畜繁殖場的保種族群飼養在中央山脈的山腳下,山邊只用簡單圍籬圍住,隨時可能被發情的台灣野豬闖入交配。朱教授說:「當時並非經濟動物的蘭嶼豬不太受重視,飼養環境很簡陋,但賢斌覺得這群豬很特別,希望我來協助分析」。於是,朱教授便從豬種的親緣關係與蘭嶼豬的起源這些問題著手,對台灣原生豬進行遺傳分析。因為家豬是由歐亞野豬(Sus scrofa)這個種經人類馴化,依各地喜好不同,透過選拔與淘汰的選育而來。由毛色與繁殖生長性能為依據,蘭嶼豬已是馴化的家豬。為了確定台灣野豬是否是原生種,更透過抽取考古遺址出土野豬遺留,分析野豬牙齒內的古代 DNA ,證實現今的台灣野豬為原生種。而且可能台灣野豬的祖先早在 60 萬年前和 19 萬年前,分成不同兩批,透過冰河時期的陸橋進入台灣,演化形成現今台灣野豬。為驗明蘭嶼豬的野豬祖先,朱教授更收集台灣個山區的野豬遺傳樣本,在中央山脈南端,接近大小鬼湖獲得的排遺 DNA 的秘密揭露台灣還保有蘭嶼豬的野豬祖先群,證明蘭嶼豬的祖先於 60 萬年前來到台灣,而後可能在台灣被馴化至今。而後,經由台灣原住民祖先馴化的蘭嶼豬,隨著南島語族遷徙,跟著史前人類南下到菲律賓。蘭嶼豬的基因研究如同活化石解密一般,不但記錄台灣野豬經原住民祖先馴化互動的歷史,更成了瞭解南島語族失落世界的一塊拼圖。

台灣野豬研究團隊,於2008/8/23-24 福山研究中心。此圖已取得朱教授同意授權,請勿隨意轉載。

台灣野豬研究團隊, 2008 年 8 月 23-24 日攝於福山研究中心。此圖已取得朱教授同意授權使用,請勿隨意轉載。

延伸閱讀:生技革命的地下引擎:農業基因科技如何成為關鍵應用技術的搖籃

從考古、保育到生醫研究:小型實驗豬成為「台灣之光

釐清蘭嶼豬的身世後,朱教授接著提到,豬的染色體的構造與基因分佈的微環境其實跟人類頗為接近,且小型豬最大的體型約為 80 公斤,器官還有生理解剖構造都跟人類相當,適合作為供生物醫學研究的動物模式。再者,豬一直都是屬於經濟動物,相較於和人類同源的靈長類動物,作為實驗動物時在人道與動物福利的爭議性也較小。目前蘭嶼豬已完成全基因體定序,其生理結構與遺傳訊息皆已能被科學家所掌握,且牠的體質強健、性早熟與環境適應性強等等特性,相當適合作為模擬人體的實驗動物。台灣大學自 1975 年引進後,於 1980 年經與白色藍瑞斯豬雜交後,經性能觀察與近親配種選育,育成了李宋豬,一種體型小、白色毛皮、脾氣好且與蘭嶼豬保種品系有顯著遺傳分化等特徵的實驗用小型豬。

然而,若這些實驗用豬感染疾病,如常見的寄生蟲、黴漿菌感染或是最近流行的豬繁殖與呼吸道症候群(porcine reproductive and respiratory syndrome,PRRS),都可能影響小豬的發育與精神狀況。因此疾病的檢測跟監控,或稱為生物安全管控,是發展畜牧業的關鍵健康品質控管,每個畜牧場都應嚴格執行;在實驗動物的生產及供應環節上,生物安全控管又更為重要。小型豬的實驗動物社需建立系統性的把關與監控制度,杜絕來自四面八方的病源菌,讓研究結果更準確。

許多學術研究或產業機構的生物醫學臨床實驗,都需要用到阻斷特定疾病病原感染途徑生產的無特殊病原化(Specific Pathogen Free, SPF) 試驗豬 [註] 進行試驗。2011 年起,財團法人農業科技研究院動物學研究所進行無特殊病原化 (SPF) 李宋豬的異地保種與生產,除國內 SPF 規定的相關特定疾病檢測均為陰性外,同時在豬第二型環狀病毒(porcine circovirus type 2,PCV2)及 PRRS 病毒的檢測監控均為陰性,多次供應國內外相關研究單位做試驗研究,頗獲好評。台灣也在 2013 年導入國際實驗動物管理的 AAALAC 國際認證,小型豬的品質與實驗動物福利都已達國際水準。

不過朱教授也表示,目前政府對於小型實驗豬有種原保護策略,因此尚未開放輸出國外,但陸續有不同國家如韓國、法國及香港中文大學,來台洽談引種,因此實驗動物的輸出或開拓小型實驗豬的引種,勢必會是未來的趨勢,而種原保護與未來獲利後的權益議題也將是未來的一大挑戰。

註解:無特殊病原化(Specific Pathogen Free, SPF)試驗豬,是指懷孕末期母豬以剖腹產(Caesarean section)的方式取出仔豬,移轉至隔離潔淨之飼養設施以人工飼餵,藉以阻斷垂直(母豬)及橫向(環境)特定疾病病原感染途徑,生產之無特定病原疾病仔豬。

成功的產學合作模式 帶台灣小農走向世界

在小型實驗豬的應用上,朱教授提到其研究團隊正和永齡基金會及美國史丹佛大學(Stanford University)展開跨國合作,利用小型實驗豬李宋豬,發展電腦刀(CyberKnife)治療人類疾病的技術。此外,也利用分子遺傳的方法替台灣屏東內埔地區的本土「六堆黑豬」進行種原鑑定,協助在地養豬農戶結合遺傳與客家文化上的獨特性,文化上的獨特性,擬定出六堆黑豬的育種飼養管理計畫與推動實體店面銷售,以全新的產學結合方式增加小農的獲利,其合作通路包括新光三越、文華大酒店、老爺大酒店等,成功將台灣本土黑豬推向頂級的餐飲。

「這個過程就是把實驗動物建立的生物安全跟育種飼養管理的經驗帶到產業,」朱教授說:「實驗動物跟經濟動物的畜牧發展其實可以相輔相成,發展實驗動物的初期,基本設備與經驗多來自一般肉豬或種豬的飼養管理經驗,而實驗動物的管理及育種過程,獲得國家提供許多寶貴資源,包括:場地、人才、資金等等,所以在豬隻的飼養管理上,學界有許多經驗可以轉移給一般商業肉豬的畜牧場,作為生產經濟動物的參考。」在經濟價值以外,朱教授也致力於對農民推廣生物安全的概念與社會責任。今日投資在豬場的消毒防疫、廢水處理、廢棄物回收利用上的成本,在未來都能轉換為無形的獲利,幫助產業提升價值與永續經營。

器官移植露曙光  急待政策法規能跟上

此外,近年《科學(Science)》期刊發表利用基因編輯技術 CRISPR-Cas9 將豬內源性反轉錄病毒(PERVs)去活化,未來可望使用豬器官移植人體。對此,朱教授表示,目前台大的研究團隊也在發展這方面技術,因為現在 CRISPR – Cas9 發展快速,能很有效率的修改編輯非模式動物的基因,譬如利用基因編輯技術修改小型豬的基因體。另外,現今已能成功的由體細胞誘導成幹細胞,稱為誘導幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cells, iPS),「如果把人的幹細胞打到豬的囊胚裡,可以在豬的身上長出人的組織器官,發育成豬與人的嵌合體(chimera),在真實世界已經可以被產製出來。利用 CRISPR – Cas9 技術也能產製出沒有胰臟的豬,如果從有胰臟癌的病人身上取出細胞培育成幹細胞,在經基因編輯技術修改不好的基因序列,再打到沒有胰臟的豬囊胚中,其生長出來的胚胎就會是人類的胰臟,而且是客製化的胰臟,沒有排斥的問題。所以用豬產製人類器官,或用基因編輯的方式降低豬的器官在人體內的排斥現象的相關研究與應用,未來將進展得很快。」朱教授說。不過,他也提到台灣若要發展分子牧場,仍需要更完備與嚴謹的法令,且在學術倫理的規範也需要盡快作理智的討論與詳盡的擬定,學界與業界才能有所遵循,將最先進的技術做合理的應用。

延伸閱讀:畜牧基因庫:立足台灣放眼國際

 朱有田教授 小檔案

專精細胞生物學、分子生物學、遺傳學等學科。

現職

國立台灣大學  動物科學技術學系專任教授
台灣黑熊保育協會  常務監事
國立台灣大學 生物技術研究中心 研究員

學經歷

陽明大學生物化學研究所博士
中央研究院分子生物研究所 博士後研究員

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