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《專訪日本國立癌症研究中心-落谷孝広教授》日本精準醫療先驅,將細胞垃圾袋變藏寶庫

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癌症的早期發現早期治療可以提升患者存活率。但是癌症早期沒有任何病狀,若非特別做專門的檢查根本難以早期發現,使得病人往往錯失良機。

今年八月,日本國立癌症研究中心聲明,將開始液態生物檢體 (liquid biopsy) 的臨床研究,將同研究中心開發的技術實際利用於篩檢癌症病患。此項液態生物檢體技術的廣泛應用,將可以達到「超早期」發現,在癌症病狀發生前提早進行治療。

日本國立癌症研究中心。攝影 / 基因線上

日本國立癌症研究中心。攝影 / 基因線上

日本國立癌症研究中心從 2014 年開始著手於液態生物檢體檢驗技術的開發,由胞外體 (exosomes) 與生物檢體的權威 ── 落谷孝広教授(Dr. Takahiro Ochiya,以下簡稱落谷教授)帶領的研究團隊主導,利用其研究中心生物資料庫中存有的癌症病患血清,從血液中尋找癌症早期發現的標靶 microRNA。如同計畫預期,這項技術即將達到實用化,並且預計在三年內,普遍推廣於個人定期健康檢查的項目當中。此次專訪中,我們特地來到位於東京都中心的國立癌症研究中心訪問落谷教授,一探日本液態生物檢體技術的發展。

從基礎研究中尋找關鍵的生物標記

日本國立癌症研究中心是日本在癌症臨床治療與研究的第一前線。同研究中心不僅是日本最大的癌症研究中心,也是日本國內專治癌症病患最大的醫療中心,橫跨學術研究與臨床的兩大領域,扮演重要的雙重角色。從基礎研究到新療法開發,再從臨床試驗到臨床結果分析,國立癌症研究中心試圖從多方面的角度來了解癌症,並提供最先端的治療方法。

落谷教授說:「我們有團隊專門針對致癌基因或蛋白質的調節機制,也有團隊專研各種治療方式在不同病患上為何有不同效果。有研究抗癌藥物抗藥性的研究團隊,也有專門分析癌症治療與病患心理狀態(psycho-oncology)的關聯性。」

雖然近年來許多研究都積極尋找新的治療標靶,但是新藥開發仍相當困難。尤其是附帶的嚴重副作用,及長期使用後抗藥性的產生等,都是不可忽視的問題。這幾年來基因體研究開始收成,新藥開發的重心也從傳統化療及抗體藥物,逐漸轉移到以基因體基礎研究為主的新藥開發。尤其,目前已有許多研究指出各種癌症都有特定的基因突變,因此只要能有效抑制這些癌化機制,都會成為新藥的候補之一。雖然這樣的方式,比起傳統化療來的有效,但抗藥性與癌症復發 (recurrence) 仍然不可避免。而且,標靶治療的方式,在治療開始時,雖然能夠有效達到治療效果,但是一旦抗藥性產生並復發時,患者將面臨無藥可選的狀況,對患者而言是更嚴重的問題。

「因為新藥開發困難重重,我的研究團隊主要的概念是從基礎研究中尋找新的標記物 (biomarker),利用液態生物檢體的技術,從血液檢查達到癌症超早期發現的目標。」落谷教授表示:「我們的研究專題以血液中的 microRNA 為主,加上國立癌症研究中心的蛋白體中心(Proteomics Center)也是協力單位之一,共同合作尋找血液中的癌症標記物。」

從一滴血液,超早期發現 13 種癌症

「液態生物檢體的技術開發」從 2014 年開始為期五年的國家研究計畫,明年即將邁向第五年。落谷教授從頭細細道來這項計畫的歷程:「我們從研究中心生物資料庫存的 40000 個臨床檢體開始,尋找 13 種癌症中特有的 circulating micro RNA。在第一階段,我們就找到了大約 100 種 microRNAs,計畫初期的結果如預期般順利。」但是生物資料庫存的檢體畢竟不夠新鮮,microRNA 就算保存在極低溫狀態下也仍無法避免被分解。「最理想的實驗設定是,使用新採樣的檢體分析血液中含有的 microRNA 是否與初期結果呼應,這樣才能達到臨床應用的目標」。今年八月,在病患的同意下,國立癌症研究中心開始實施採樣。「現在,我們正在分析每一種癌症(共 13 種)各有約 180 – 280 個新鮮檢體,加上正常男性與女性各 200 位捐贈者。目前的分析結果與計畫初期的結果一致,相信不久就能確定可用來篩檢癌症的 microRNA 了」他說。

三年內,液態生物檢體篩檢將納入定期健檢

在日本,其實只有人口的 2~3 成有定期接受健康檢查。而在檢查項目中,只有檢查五種癌症,例如:乳房X光攝影(乳癌)、胃鏡(胃癌)、以及大腸鏡(大腸癌)。這些都是幾十年來普遍的檢查方式,既能提早發現,準確度也高。「但是接受檢查的卻只有人口的 2~3 成,且為了接受檢查,可能還必須特地到特約醫院,非常花錢花時間又不方便!」落谷教授指出日本生活模式的常態,接著說:「所以我們的目標是在三年內,讓液態生物檢體的篩檢成為健康檢查的其中一環。抽血本就是健康檢查的項目,而我們只需要利用數滴血液,便能夠一次篩檢 13 種癌症,提供大眾有效率又可靠的檢驗方式。」

落谷孝宏教授。攝影 / 基因線上

落谷孝広教授。攝影 / 基因線上

液態生物檢體的經濟效益:從 18000 美元醫療費降低到 100 美元?!

在未來的日本,兩個人之中有一個人將被診斷為癌症患者。龐大的醫藥費與只增不減的癌症人口,日本政府推算,在 2025 年,日本醫療支出將高達 500 億美元(約 56 兆日圓)。降低醫療支出無疑是國家的一大課題,為了推廣液態生物檢體,落谷教授與其團隊也以直腸癌為例,推算這項技術所能帶來的經濟效益。落谷教授推衍:「一個成人若被診斷為第三期或第四期直腸癌,並入院接受治療的話,其平均醫療費用估計約 18000 美元。但是,若利用液態生物檢體的技術篩檢,病人極可能在直腸癌超早期的階段就發現並接受治療,如此一算,一次抽血及 microRNA 篩檢約 $20,接受大腸鏡瘜肉切除術約 $30,術後病理檢查約 $10,之後同樣用 microRNA 篩檢持續三年追蹤花費約 $30,可見早期發現早期治療的醫療費將可能降低到 100 美元。」對患者而言,不單醫療費用下降,少了化放療的副作用,也減輕了患者的身體負擔,一舉數得。

最後,落谷教授提到未來更長遠的目標:開發胞外體分離技術 (exosome-separation technology)。近年的研究指出,大部分分泌在血液中的 microRNA 都是包含在胞外體內;癌細胞正好利用胞外體及包含在其中的 microRNA 當作癌細胞的生存機制,避免被免疫細胞排除或用來控制周圍其他細胞,並得以潛伏於體內。「既然我們已經知道 microRNA 大部分都被包含在胞外體內,我們下個目標便是從癌症患者的檢體中分離癌細胞的胞外體,加以研究分析。所以,胞外體分離技術的開發相當關鍵。」隨著此技術的開發,相信日本在精準醫療領域能更上一層樓。

落谷教授曾經在研討會中談到,「胞外體中的 microRNA 為癌症治療帶來希望,而這個未知的『潘朵拉的盒子』,就由我們來開啟。」液態生物檢體的臨床應用只是日本精準醫療實現的一個開始,原本被認為是細胞垃圾袋的胞外體,搖身一變成為癌症治療的關鍵,其未來的發展更令人期待。

採訪、撰文 / Thomas Huang、Jane Weng

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