讓基因檢測更正確──從非洲探索失落的遺傳多樣性

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隨著基因體學突飛猛進,許多領域都有長足的進展。在醫學方面,靠著基因體學的分析,如今已經有了「基因檢測」之類的醫療應用。然而,基因檢測仍有不少問題有待克服,例如遺傳與疾病的關連並沒有想像中直觀,也存在各種導致誤判的因素,該如何改善呢?有專家表示,深入認識非洲族群的遺傳,有助於增進對全人類的了解,可望為基因檢測的發展帶來新契機。[1]

人類失落的遺傳多樣性

研究非洲人,能造福全人類?這要由人類演化的歷史切入,現今非洲以外的人,不論位於世界何處,遺傳上都可以追溯到數萬年前離開非洲的一小群人。現代人的祖先是在非洲長期演化而成,所以離開非洲後的時間,相較於非洲時期要短得多。

人類代代相傳的過程中會累積遺傳差異,平均分配在每個人的基因組中。離開非洲的移民,相對於當時非洲總人口而言比例很低,因此人類在非洲幾十萬年來累積的遺傳差異,只有很小一部份隨著少少的移民離開非洲。

而離開非洲的這一小群移民,後來分化出世界各地千變萬化的人們。然而無論是歐洲人,或是台灣的我們,都只繼承到遠祖眾多變異中的一小部分;由遺傳觀點來看,儘管非洲以外的人口後來是非洲的好幾倍,非洲人相較於其他地方的總和,遺傳多樣性其實卻是更豐富的。

另一方面,人類與其他生物一樣,也會受到演化力量的影響,天擇(nature selection)與遺傳漂變(genetic drift)都會影響基因傳承的機率。漂變是隨機的作用,也就是基因傳遞與否與它對個體的利害無關;天擇則受利害影響,基因若對個體有利,則傳遞下去的機率會增加,反之,若是對個體有害,則被天擇所剔除,無法繼續傳承。

在小族群中,隨機漂變的影響力較大,天擇比較不能消滅有害變異,特別是危害不大,負面效果微弱的有害變異;大族群剛好相反,天擇在大族群中更能有效去除有害突變。套用在人類:非洲是大族群,非洲外是小族群;因此理論上,在較大的非洲族群中,天擇比其他地方更能發揮掃除有害突變的威力;有害變異則更容易保存於非洲外,小族群人的基因組中,也就是你我。

而現今愈來愈流行的基因檢測,正是希望從中找出那些可能造成危害的遺傳變異。因此遺傳上多樣性較高,相對更「健康」的非洲族群,便可成為很有價值的對照。

尋找致病的遺傳變異

每個人在遺傳上皆大同小異,多數差異終其一生都不會造成危害,但只要存在那微小的、對人有害的差異,就有造成疾病的風險。然而,怎麼知道哪些差異對人有害?標準作法是,比較罹病者與一般人之間的 DNA 差異,再靠著統計分析,推估哪些變異與此一疾病有關。

說來容易做來難。遺傳因子與疾病的關聯,往往不是那麼直觀,當中存在各種因素會導致誤判。

被偵測到與疾病相關的遺傳變異,有些本身就是致病原因,卻不容易被證明;確切的致病機轉,也往往需要許多實驗才能釐清。不過一旦能建立某變異與某疾病之間的因果關係,那該變異就能作為偵測此疾病的遺傳標記,在作基因檢測時若看到一個人具有該變異,就意謂有罹病的風險。

誤判的可能

偵測疾病時有用的遺傳標記,本身卻不必然需要與疾病有因果關係。假如真正造成疾病的基因突變,與該 DNA 變異於遺傳上連鎖在一塊,如此一來,只要偵測到那個連鎖的變異,就代表造成疾病的致病變異同時存在,有罹病的風險。

然而,不確定有因果關係,而是建立於關聯性的基因檢測,也有誤判的危險。由於突變之故,每個人 DNA 序列上本來都會存在一些差異。某疾病本身若是由罕見變異 A 造成,可以想像機率上,此人一定也會同時攜帶其他的罕見變異 B,但是變異 B 卻跟疾病一點關係都沒有,A 與 B 一同出現,純屬巧合。

可是在取樣有限時,假如誤判兩個罕見變異 A 與 B 之間有關聯性,那麼在此一認知下,只遺傳到 B,而沒有 A 的其他人,本來應該與疾病無關,卻會由於之前錯誤的認知,而被誤判為也有罹病的風險,造成無謂的恐慌,甚至是錯誤的治療。

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待開發的非洲基因寶庫

要避免上述問題,必需掌握更加全面的資訊。取樣不足下,誤以為有關聯性的機率較高,取樣更多,將能降低誤判的機率。以上述狀況而言,若能取樣到其他也攜帶 B,卻沒有疾病的人,那麼統計上就能排除 B 與疾病的關聯。而全人類各族群,哪邊的遺傳多樣性最高,有望提供最多有用的線索呢?

答案無疑是非洲!去年發表的論文報告了一個實際案例 [2]。之前認為 5 個遺傳變異與肥厚性心肌症(hypertrophic cardiomyopathy)有關,一些非洲人由於被偵測到攜帶這些變異,接受進一步醫療,才發現其實是誤診。此後大家就知道,這批變異事實上與肥厚性心肌症沒有關係,非洲外的病人之所以同時遺傳到這 5 個變異,純屬巧合。

此外,探討非洲族群的遺傳,除了醫療上的應用,也具有其他意義。首先,研究非洲人,當然有助於更認識非洲人,對欠缺學術資源的非洲而言意義重大。在人類演化方面,由於非洲是全人類的起源地,深入探索非洲也能增長考古方面的知識。若是非洲族群的基因資訊能應用得宜,除了有益於非洲人本身及學術價值之外,如上所述,也能促使基因檢測更正確,進而造福全世界。

文   /  寒波

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參考文獻:
1. McClellan, J. M., Lehner, T., & King, M. C. (2017). Gene Discovery for Complex Traits: Lessons from Africa. Cell, 171(2), 261-264.
2. Manrai, A. K., Funke, B. H., Rehm, H. L., Olesen, M. S., Maron, B. A., Szolovits, P., … & Kohane, I. S. (2016). Genetic misdiagnoses and the potential for health disparities. New England Journal of Medicine, 375(7), 655-665.

(作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《同名的粉絲團》,歡迎參觀、拍打、與餵食)

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