記憶的小偷:阿茲海默症(上)

0

微軟創辦人 Bill Gates 於 2017 年 11月,分別投資英國失智症探索基金(Dementia Discovery Fund)和專門研究阿茲海默症(Alzheimer’s disease)治療的新創公司各5000萬美元,希望全球早日研發出有效療法。可見阿茲海默症,儼然成為 21 世紀健康問題之一。

阿茲海默症的成因

阿茲海默症為一種不可逆、持續性的神經退化性疾病,主要症狀為迷路、健忘、認知功能衰退、情緒不穩、行為改變等。而二個主要特徵為腦內出現不正常的斑塊(plaques)及神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)。斑塊主要由 β 類澱粉蛋白質(amyloid beta,簡稱 Aβ)大量堆積形成,而神經糾結物主要是 tau 蛋白過度磷酸化,造成微小管(microtubule)扭曲變形,堆積在細胞內而產生。

依年齡與遺傳因素的不同,可分為早發性阿茲海默症和晚發性(又稱偶發性)阿茲海默症。在所有阿茲海默症患者中,早發性阿茲海默症約占 5%。早發性阿茲海默症有較高的發生率。前類澱粉蛋白質(Amyloid Precursor Protein,簡稱 APP,是 Aβ 的前驅物)、早老素1(presenilin 1)、早老素2 等基因突變時,會增加 β類澱粉蛋白質(amyloid beta,簡稱 Aβ)堆積,和 tau 蛋白過度磷酸化,進而產生早發性阿茲海默症。載脂蛋白E4 (apolipoprotein E4,簡稱 ApoE4)為晚發性阿茲海默症主要的風險因子,會影響腦部 Aβ 的清除,當 Aβ 過多時,罹患阿茲海默症的風險就愈高。

粒線體異常誘發阿茲海默症

粒線體(mitochondrion)為人體最重要的胞器之一,負責製造細胞所需能量三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,簡稱 ATP),也調控呼吸作用(respiration)、細胞凋亡、鈣離子濃度等,相當於身體內細胞的能量工廠,如同「細胞的發電機」。

許多文獻研究指出,粒線體異常(mitochondrial dysfunction)與阿茲海默症的進展惡化有關。當粒線體 DNA 產生突變和細胞色素氧化酶(cytochrome oxidase,簡稱 COX)表現量增加時,會造成阿茲海默症患者的神經元(neurons)氧化性損傷。

抑制粒線體電子傳遞鏈(electron transport chain,簡稱 ETC)產生活性氧物質(reactive oxygen species,ROS),包括:過氧化氫(H2O2)、次氯酸(HClO)等,透過氧化壓力標記硝化酪胺酸(nitrotyrosine)、DNA 損傷標記8-hydroxy- 2-deoxyguanosine(簡稱 8-OHdG)得知,過多的 ROS 產生將損害蛋白質、脂質、核酸。增加 ROS 會削弱粒線體抗氧化能力,進而影響細胞氧化還原的狀態,也會造成粒線體自噬(mitophagy)。

當突觸粒線體(synaptic mitochondria)中的親環素 D(cyclophilin D,簡稱 CypD)高度表現時,其堆積的 Aβ 將改變突觸鈣離子的平衡,進而影響神經的傳導。CypD 為粒線體通透性轉運通道(mitochondrial permeability transition pore,簡稱 mPTP)重要組成分子,CypD 從基質位移到 mPTP 時,會增加 CypD-mPTP 與腺苷酸轉移酶(adenine nucleotide translocase)之間的交互作用,將導致通道打開,使得膜電位崩潰(collapse of membrane potential),最終造成神經元細胞死亡。

隨著粒線體的氧化負擔增加,會影響 FoxO 轉錄因子的活化,除了會誘導超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,簡稱 SOD)和過氧化氫酶(catalase)的活性之外,還會造成細胞週期停滯(arrest)和細胞死亡。

46572772 - alzheimer's disease, neurons with amyloid plaques

神經元與 β 類澱粉蛋白質(Aβ)

延伸閱讀:s-KL基因療法 跟失智症說再見

內質網異常誘發阿茲海默症

內質網(endoplasmic reticulum)為調控蛋白質生成品質與協助細胞內物質運輸的主要胞器。內質網的結構與功能異常可能會促使阿茲海默症的惡化。

當內質網受到刺激時,使得蛋白質不完全摺疊(unfolding)而累積在內質網中,造成內質網中的壓力失去平衡,當細胞無法承受逐漸累積的壓力時,就會產生內質網壓力(stress)。內質網壓力會活化肌醇依賴蛋白 1(inositol requiring protein 1,簡稱 IRE1)訊息傳遞路徑,促使其下游基因 X 盒子結合蛋白1 (X- box binding protein 1,簡稱 XBP-1),進而控制脂質合成、內質網蛋白位移、幫助蛋白折疊以及內質網蛋白降解(protein degradation)相關基因等。XBP-1 啟動子(promoter)區域多型性(polymorphism)被視為阿茲海默症的危險因子。

在阿茲海默症黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)模式研究中,增加 XBP-1 表現量能減少鈣離子從內質網釋放,進而降低 Aβ 的毒性,而在秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegans)模式中,也呈現相似的結果。

內質網壓力也會活化其他二個主要的訊息傳遞路徑,分別是活化轉錄因子-6(activating transcription factor 6,簡稱 ATF6)、 蛋白質激酶 RNA 類內質網激酶(protein kinase RNA like ER kinase,簡稱 PERK)去誘導下游基因的表現幫助蛋白質摺疊。當 ATF6 蛋白分解進入細胞核後,能活化內質網蛋白降解相關基因和 XBP-1。因此,當神經元細胞中,出現上述基因突變時,都可能造成阿茲海默症。

自噬作用異常誘發阿茲海默症

自噬作用(autophagy)就是細胞能將本身細胞內異常或過剩蛋白質迅速分解與再利用,此作用是包括人類為維持生命活動、不可或缺的重要機能。

哺乳動物標靶的雷帕黴素(mammalian target of rapamycin,簡稱 mTOR)為自噬作用關鍵的酵素。在正常狀態下,mTOR 可以活化 Unc-51激酶(Unc-51 like kinase,簡稱 ULK),再磷酸化 ATG 13,並使它與Atg1解離,抑制自噬作用的訊息傳遞,在雷帕黴素抑制 mTOR 活性時,ATG13 去磷酸化後,會與 ATG1 結合,促使自噬作用的發生。

除了 mTOR 訊息傳遞路徑之外,還有三個機制與自噬作用有關。由 ATG5 和 ATG 7 經由微管結合輕鏈 3-II (microtubule associated light chain 3-II,LC3-II)調控,為第一個機制。Beclin1、Bcl-2、ULK1 等自噬作用蛋白直接作用為第二個機制。鈣離子相關非典型訊息傳遞路徑(non-canonical signaling pathway)為第三個機制。

當自噬作用相關基因突變而使得腦細胞失去自噬作用,將會使腦內的 Aβ 蛋白表現上升,可能會導致阿茲海默症發病。

延伸閱讀:日本學者研究細胞自噬榮獲 2016 諾貝爾生醫獎

參考資料:
1. Jan AT, et al. Front Aging Neurosci. 2017 Nov 1;9:356. doi: 10.3389. 2. http://edition.cnn.com/2017/11/13/health/bill-gates-announcement-alzheimers/index.html
3. 楊雨哲、孫承洲。臺灣藥學雜誌,第 30 卷第 3 期,2014 年 9 月 30日,第 68-73 頁。
4. http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=42974
5. http://biopioneer.com.tw/?p=2282
6. 國家衛生研究院電子報第658期
7. http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=49941
8. Junichi Seino, et al. J Biol Chem. 2013 Sep 13; 288(37): 26898–907.

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:[email protected]

Leave A Reply