神經調控基因 竟是「致胖」基因?!

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近日,美國西奈山醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)Ruth J. F. Loos 博士研究團隊指出,他們透過全基因體關聯研究(Genome-wide association studies,簡稱 GWAS)找出 14 個與身體質量指數(body mass index,簡稱 BMI)有關的編碼變異(coding variants),而這些變異分佈於 13 個基因中,並進一步指出,神經調控相關基因在體重調控中,扮演重要的角色。此研究刊登於《自然遺傳學》(Nature Genetics)期刊。

該研究團隊蒐集 718734 名人體基因資料,從中找出 14 個與 BMI 相關的罕見和低頻率[次要等位基因頻率(minor allele frequency,簡稱 MAF)< 5%]編碼變異,而這些變異分佈於 13 個基因。他們新發現 8 個與肥胖有關的基因變異,例如 ZBTB7B、ACHE、RAPGEF3、RAB21、ZFHX3、ENTPD6、ZFR2、ZNF169 等;也發現 2 個已被證實與過度肥胖有關的基因變異,例如 MC4R 和 KSR2 等;也發現 GIPR 基因有 2 個變異點。

該研究團隊接著指出,這些罕見編碼變異的效應值(effect sizes)為一般編碼變異的十倍以上,而且當 MC4R 編碼變異引起終止密碼子(stop codon)時(p.Tyr35Ter,MAF = 0.01%),產生最大效應值,此時比起無編碼變異者,平均高出 7 公斤。

過去文獻和研究指出,CARTPT、MAP1A 和 ERC2 等神經調控基因與肥胖有關。而該研究團隊也透過基因集合富集分析(gene set enrichment analyses,簡稱 GSEA)發現,許多過度表現基因組(enriched gene sets)與神經傳導物(neurotransmitter)與突觸功能有關(synaptic function),例如 CALY、ACHE、PTPRD 和 GRIN2A 等基因能調控神經傳導物和突觸組成、功能及可朔性

該項研究再次證實,神經調控相關基因能在體重管理中,扮演舉足輕重的角色,也為脂肪細胞(adipocyte)和能量消耗等相關研究,提供了一個嶄的思維和方向,更提供了幾個頗具潛力的肥胖治療標靶,因此,未來肥胖治療也將朝向更精準的方向。

延伸閱讀:保命基因突變後 竟是易胖體質的罪魁禍首?!

參考文獻:Ruth J. F. Loos, et al. Nature Genetics 50, 26–41 (2017).

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