神经调控基因 竟是“致胖”基因?!

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近日,美国西奈山医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)Ruth J. F. Loos 博士研究团队指出,他们透过全基因体关联研究(Genome-wide association studies,简称 GWAS)找出 14 个与身体质量指数(body mass index,简称 BMI)有关的编码变异(coding variants),而这些变异分布于 13 个基因中,并进一步指出,神经调控相关基因在体重调控中,扮演重要的角色。此研究刊登于《自然遗传学》(Nature Genetics)期刊。

该研究团队蒐集 718734 名人体基因资料,从中找出 14 个与 BMI 相关的罕见和低频率[次要等位基因频率(minor allele frequency,简称 MAF)< 5%]编码变异,而这些变异分布于 13 个基因。他们新发现 8 个与肥胖有关的基因变异,例如 ZBTB7B、ACHE、RAPGEF3、RAB21、ZFHX3、ENTPD6、ZFR2、ZNF169 等;也发现 2 个已被证实与过度肥胖有关的基因变异,例如 MC4R 和 KSR2 等;也发现 GIPR 基因有 2 个变异点。

该研究团队接着指出,这些罕见编码变异的效应值(effect sizes)为一般编码变异的十倍以上,而且当 MC4R 编码变异引起终止密码子(stop codon)时(p.Tyr35Ter,MAF = 0.01%),产生最大效应值,此时比起无编码变异者,平均高出 7 公斤。

过去文献和研究指出,CARTPT、MAP1A 和 ERC2 等神经调控基因与肥胖有关。而该研究团队也透过基因集合富集分析(gene set enrichment analyses,简称 GSEA)发现,许多过度表现基因组(enriched gene sets)与神经传导物(neurotransmitter)与突触功能有关(synaptic function),例如 CALY、ACHE、PTPRD 和 GRIN2A 等基因能调控神经传导物和突触组成、功能及可朔性

该项研究再次证实,神经调控相关基因能在体重管理中,扮演举足轻重的角色,也为脂肪细胞(adipocyte)和能量消耗等相关研究,提供了一个崭的思维和方向,更提供了几个颇具潜力的肥胖治疗标靶,因此,未来肥胖治疗也将朝向更精准的方向。

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参考文献:Ruth J. F. Loos, et al. Nature Genetics 50, 26–41 (2017).

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