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揭開免疫療法抗藥性之謎 染色體重組基因扮演關鍵角色

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近日,二項癌症抗藥性相關研究指出,染色體重組複合物(chromatin remodeling complex)相關基因會影響免疫療法的療效,皆刊登於《科學》(Science)期刊。

第一項研究為丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)研究團隊所進行,他們使用 CRISPR 技術來掃描對免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)產生抗藥性的老鼠黑色素瘤(melanoma)細胞株的基因資訊。接著,他們發現許多基因去活化,就能提高腫瘤細胞對藥物的敏感性,其中以 PBRM1、ARID2、BRD7 等基因為主,這三個基因所編碼的蛋白質與 DNA 緊密堆疊有關。具體來說,這些基因能編碼 SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable)染色體重組複合物 PBAF。除此之外,他們也發現,PBAF 功能喪失提升了腫瘤細胞對干擾素-γ(interferon-γ)的靈敏度,促使能招集作用性 T 細胞(effector T cells)的趨化因子(chemokines)分泌增加。

該研究團隊也指出,當 PBRM1 基因去活化時,這些抗藥性的腫瘤細胞都開始對免疫療法產生反應,而在許多人類癌症中的 PBRM1 蛋白和 ARID2 蛋白表現與 T 細胞毒殺性(cytotoxicity)基因表現之間,呈現負相關。缺乏 PBRM1 表現的黑色素瘤小鼠,毒殺性 T 細胞都有較佳的滲透能力。

第二項研究為由丹娜法伯癌症研究院、布洛德研究所(Broad Institute)組成的研究團隊進行,他們挑選 63 名亮細胞腎臟癌(clear-cell renal cell carcinoma,簡稱 ccRCC)患者,分別單獨接受細胞程序性死亡受體-1(programmed cell death receptor-1,簡稱 PD-1)抑制治療或結合抗細胞毒殺 T 細胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen-4,簡稱 CTLA-4)治療,結果顯示 ccRCC 的 PBRM1 基因喪失時,有較佳的免疫治療反應。除此之外,該研究團隊藉由分析缺乏 PBAF 表現的 ccRCC 細胞株和缺乏 PBRM1 表現的腫瘤,發現 JAK/STAT、缺氧狀態、免疫等訊息傳遞路徑皆有所變異,因此改變其轉錄作用。

延伸閱讀:破解癌細胞易容術! 找到逃避免疫系統的關鍵因子 LILRB1

參考文獻:
1. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/cancer-immunotherapy-resistance-related-to-chromatin-remodeling-genes/81255347  
2. Pan D, et al. Science. 2018 Jan 4. pii: eaao1710. [Epub ahead of print]
3. Miao D, et al. Science. 2018 Jan 4. pii: eaan5951. [Epub ahead of print]

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