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「菌」臨天下:第二屆「亞洲微生物體趨勢論壇」會後報導

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第二屆「亞洲微生物體趨勢論壇」於今年 1 月 10 日上午在遠雄悅來國際會議中心盛大登場,由圖爾思生物科技、長庚大學微生物相中心主辦,邀請科技部生科司、 台北市生物產業協會、台灣乳酸菌協會以及台灣微生物協會共同協辦,致力於在台灣腸道菌研究領域建立一個討論交流的平台,讓台灣與國際的專家學者們齊聚一堂,互相交流,激盪更多火花!此次論壇講者陣容堅強,內容生動風趣,引起熱烈討論。基因線上特別摘錄重點如下:

「腸」以食為天,美味不可兼 ?!

新加坡國立大學醫學院李元昆教授,分享 2009 年發起的泛亞洲腸道微生物群研究,收集 5 個國家地區 10 個城市的樣本,分析當地孩童的腸道菌群差異,發現飲食是影響腸道菌變化的主因,而基因次之。再根據食物種類的不同,分為脂肪與碳水化合物,作為期一年多的觀察,發現食肉較多者,其腸道菌裡與膽酸代謝、合成及吸收有關的基因參與度較高,而食肉較少者則相反,因此脂肪和碳水化合物的比例也會影響腸道菌群的消長。特別的是,蒙古人雖然食肉多,但其菌群分布並沒有如同樣食肉比例高的歐洲人一樣,反而和攝取碳水化合物較多的東南亞人相同,難道理論有誤? 研究團隊進一步探究澱粉種類的不同,發現歐美日韓及中國人吃的碳水化合物屬於較易消化的類型,而蒙古、泰國及非洲人所食用的澱粉則屬於較不易消化的類型,而這些澱粉在會吸附膽汁,影響脂肪消化,進而左右腸道菌的變化。最後,他以太極陰陽的理論,打趣地說:「假設你喜歡牛排,就不要配馬鈴薯或麵包,改配泰國米,或許就能幫助膽酸代謝、合成與吸收,進而抑制肥胖;假設你不喜歡吃肉,或許吃一些較能消化的澱粉,可讓腸道菌更健康。」後來,李教授的團隊真的取樣 50 位蒙古人,試著作進一步的證明,但卻只有不到十人完成該項實驗,他表示:「原因是其他人覺得東北米不是人吃的,所以要活得健康,或許東西還是要好吃 !」

新加坡國立大學醫學院 李元昆教授

新加坡國立大學醫學院 李元昆教授

腸道菌研究好幫手──無菌鼠與限菌鼠模式平台

國家實驗動物中心莊曉莉博士針對無菌鼠及限菌鼠在腸道菌相關研究上的重要性及其應用,詳細且清晰的解說,她提到近年腸道菌研究漸廣,逐漸發現腸道菌相與許多疾病皆有關連,如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、肥胖等,另外,有學者提出「腸道菌是不可或缺的器官」的新概念,因腸道菌會影響藥物代謝、調控賀爾蒙分泌,與腦部發育、抗氧化壓力、運動能力等有關,而懷孕、生活作息及飲食型態也會造成腸道菌相的改變。美國國立衛生研究院(National Institutes of Health,簡稱 NIH)甚至投入 800 萬美金於該研究領域。無論是何種醫學研究,最終仍需回歸到臨床,在初期研究與臨床之間的便是動物試驗。透過無菌鼠(germ-free rodent)及限菌鼠(gnotobiotic rodent)的開發,讓腸道菌相關研究更深入且順利進行。新生的無菌鼠經由子宮摘除術誕生,並由無菌母鼠代養,可用來模擬各種腸道菌相組成,比如將特定病患的糞便移植到無菌鼠腸道,雖無法完整重現,但可模擬類似環境,並觀察疾病的表現;限菌鼠可幫助科學家針對特定菌種進行 in vivo 的研究,透過動物平台的建立,讓研究工具得以更加完善,方便後續進行基因、蛋白質體學等分析研究。

國家實驗動物中心 莊曉莉博士

國家實驗動物中心 莊曉莉博士

延伸閱讀:腸道菌壓軸盛會「看見未來-微生物體研究趨勢論壇」

皮膚病與腸道菌的愛恨糾葛

中央研究院生物醫學科學研究所嚴仲陽研究員指出,皮膚是人體最大器官,許多皮膚相關疾病和腸道菌密不可分,且基因與環境因子會影響腸道菌的變化,進而影響皮膚的免疫功能。他以異位性皮膚炎 (atopic dermatitis, AD) 為例,提到該疾病為一種複雜的慢性皮膚病,與遺傳和環境因素有關,其中,遺傳因素會影響皮膚的免疫系統運作,但其路徑仍有待探索。透過全基因體突變篩選 (genome-wide mutagenesis screen),發現 Zdhhc13 基因缺陷和皮膚及毛髮異常之疾病有關,在小鼠實驗中可看到,Zdhhc13 基因缺陷之小鼠容易受到環境中的細菌感染,產生類似異位性皮膚炎的症狀。然而,該表現型在無菌的環境中能得到改善,並可透過抗生素來治療,由於該實驗和免疫系統相關的 Rag1 基因缺失並無影響,因此證明導致發炎症狀的主因是環境中的微生物,而非先天性的免疫系統出問題。

中央研究院生物醫學科學研究所 嚴仲陽研究員

中央研究院生物醫學科學研究所 嚴仲陽研究員

大數據分析與公民科學計畫之重要性

圖爾思生技生物資訊部門負責人郭育倫博士則提到,腸道菌相和許多疾病都有所關聯;而在藥物方面,有數十種藥物會因腸道菌而影響療效和毒性,因此相關的研究分析至關重要,但在研究過程中的收樣、建立基準及如何將大數據做適當分析皆是一大挑戰。同時,他也提到「台灣腸道公民科學計畫」(Taiwan Gut Project)的重要性,該計畫將提供台灣民眾參與腸道微生物科學研究,並提供個人化腸道微生物檢測報告,讓更多台灣民眾能夠參與、深入了解腸道微生物對日常生活的重要性。截至 2017 年 1 月 10 號,該計畫已收集 485 例,其中有過敏及異位性皮膚炎 (allergic & atopic dermatitis)者佔了 28%,胃腸道疾病 (gastrointestinal disease) 佔了 21%,代謝症候群 (metabolic syndrome) 佔了 8%,心血管疾病(cardiovascular disease)則佔了 7%。郭博士提到,美國已有成功的腸道公民科學計畫(American Gut Project),世界其他國家地區的科學家也致力於腸道微生物的相關研究,因此該計畫期望結合台灣的產、學、研及普羅大眾的力量,促進台灣在該領域的快速進展。

郭育倫

圖爾思生技生物資訊部門負責人 郭育倫博士

延伸閱讀:微生物與腸道菌系列(二) : American Gut Project 大解密 專訪 Rob Knight 實驗室

大腸癌與腸道菌的暗通款曲

香港中文大學醫學院消化道腫瘤實驗中心主任于君教授,收集來自中國、德國、法國、美國共 271 例健康對照,與 255 例大腸癌樣本,共 526 例的基因體整合分析(meta-analysis)數據,進行分析比對,試圖解答腸癌患者的腸道菌相改變與病症之因果關係,並從中找尋適用全球不同區域人種共同的腸道菌生物標記。于教授表示,大腸癌發展歷程長,由正常組織、腺瘤到初期的大腸癌,漸進式發展約耗時 10-15 年,其影響因素相當複雜,包含環境刺激、家族因素、遺傳因子、基因組的改變等,然而腸道微生態與大腸癌的關係仍有待釐清。而于教授的研究團隊透過基因體整合分析,找出其中關連。研究結果發現,不同區域的人其腸道菌相組成不同,但不論身處何處,健康族群與大腸癌族群的微生物相皆有明顯差異,證實腸道菌相的改變對大腸癌的形成有明顯推波助瀾的作用。此外,針對健康族群與大腸癌族群中,豐度(level)變化較大的幾種腸道菌做更進一步的分析研究,找出 7 種適用於各種人群的 marker。後續研究將利用 16S 定序偵測微生物相變動的過程,試圖區分致癌性及保護性的菌群,以利後續醫學上的應用。

香港中文大學醫學院消化道腫瘤實驗中心主任于君教授

香港中文大學醫學院消化道腫瘤實驗中心主任 于君教授

百病起於腸,別怕黃龍湯

台大醫院內科部主任吳明賢醫師開場便直接闡明:作為一位醫師,如何將「理論」應用到實際「治療」的層面,才是他最關心的。吳醫師表示,腸道菌約是人體細胞數目的十倍,其表現的基因則是人體的 200 到 300 倍,與許多疾病息息相關,不僅影響代謝,也會影響免疫。若將代謝比喻為金融體系、免疫則是司法體系,當金融與司法體系都受到破壞時,便會產生許多問題。由此大家便能夠輕易了解,當腸道菌失衡時,也會對身體產生諸多影響,比如非酒精性肝炎、帕金森氏症(Parkinson’s disease)或其他神經與精神疾病。透過當前的研究結果,吳醫師總結有機會應用於改善疾病上的一些成果,分別是透過飲食、抗生素應用、益生菌補充及糞菌移植。

  1. 飲食:「You are what you eat.」透過慎選食物,可以幫助維持腸道菌相的平衡。
  2. 抗生素:除了已知應用於治療感染疾病外,透過改變腸道菌叢,亦可以用來改善一些非發炎性的疾病,如腸躁症、肝腦病變、非發炎性腸病等。
  3. 益生菌:過去未曾被當作藥品,但近期《nature》期刊發表了印度給予新生兒益生菌的研究成果,發現可有效改善敗血症的發生。或許透過更多相關研究,益生菌將可成為臨床治療上的一項新武器。
  4. 糞菌移植:其實就是維持腸道微生態平衡的概念,雖然接受度較低,然而這已是 FDA 核可的胃膜性腸炎標準治療之一,且早在東晉記載的「黃龍湯」,其實就是糞菌移植的先例。

腸道菌領域的研究與應用雖尚未完全成熟,但後續的研究將讓醫師能有更多治療的選擇。

台大醫院內科部主任吳明賢醫師

台大醫院內科部主任  吳明賢醫師

母乳微生物菌相  陪伴嬰兒健康長大

臺北醫學大學營養學院長趙振瑞教授指出,母乳中含有營養素、抗體、必需脂肪酸、白血球、巨噬細胞以及少許賀爾蒙、生長因子、微生物、益生菌等。研究指出,配方奶粉無法完全模擬母乳的狀態,母乳更能幫助嬰兒的腸胃及免疫力,甚至達到治療嬰兒腸胃炎、過敏等現象,餵哺母乳的嬰兒長大後的免疫力較佳,且疾病發生率也比較低。人類及其餘哺乳動物的乳汁中,皆有菌相存在,主要以變形菌門、鮑氏不動桿菌(AB 菌)門、擬桿菌門和厚壁菌門、其他細菌為主,懷孕第三孕期時乳汁細菌數開始增加,嬰兒出生後哺乳期細菌數達高峰,斷奶後開始減少,甚至消失。此外,無法直接從腸道菌相和糞便菌相分布對應出乳汁菌相分布,這些菌群可能從腸道菌傳遞到乳腺中或者本身就存在於乳腺中。文獻指出,白種人、非洲黑人、黃種人乳汁中,菌相分布皆不相同。趙教授也表示,早產或正常生產、剖腹生產與自然生產、生男生女之間,對母親乳汁菌相來說,並無顯著差異。母親懷孕期營養攝取狀況,會影響乳汁菌相分布,進而影響小孩腸道菌相分布。最後趙教授建議,母親可服用益生質、益生菌或者二種混合的產品,來調控本身的乳汁菌相分布,進而幫助嬰兒健康長大。

趙振瑞

臺北醫學大學營養學院長 趙振瑞教授

延伸閱讀:微生物與腸道菌系列(一):腸道微生物治國策

挖掘微生物體 提升人體免疫力!

長庚大學微生物相研究中心林詮盛助理研究員提到,人類生長過程中,微生物體(microbiome)會受到環境或疾病等因素影響,而微生物體會調控人體免疫力的發展,不管是小孩還是成人。當菌相失衡的時候,可能導致許多疾病的發生,例如感染性疾病。微生物研究主要有二個關鍵因素,其一為免疫系統所辨識微生物結構的病原體相關的分子模式(pathogen-associated molecular patterns,簡稱 PAMPs),其二為微生物和宿主之間交互作用產生的代謝體。過去研究指出,靈芝和冬蟲夏草具有高分子多醣體,皆能調控腸道菌的功能。免疫失衡時,壞菌可能上升,好菌下降,而某些腸道菌能訓練宿主的免疫力,因此壞菌應該定義為具有好的免疫力刺激菌群。研究指出,腸道菌(大腸桿菌 CSL-14)能調控 TNF-α、巨噬細胞和單核球,進而影響肺部免疫力,進而對抗分枝桿菌感染。林博士更進一步指出,未來必須進行不同菌群的比對分析,才能明白精確的調控方式,並且應用於任何人身上,下一階段的微生物研究,必定是精準醫學世代,並不是找到單一菌株就能解決,需要明白如何調控它,才可更進一步的應用於疾病調控上,或是其他領域(如農業)的應用。

長庚大學微生物相研究中心 林詮盛助理研究員

長庚大學微生物相研究中心 林詮盛助理研究員

次世代定序(NGS)於微生物體中應用與趨勢

諾和致源(Novogene)王蒙總監表示,他們透過擴增子的定序,分析不同組間(例如物種、環境因子等)的差異,包含血壓、體脂等,並且可連線於特定數據庫,進行更進一步的分析。另一個重要的分析為總體基因組定序,首先需進行組裝成scafftigs,再進行數據庫比對和基因預測,接著得到物種豐富度和功能豐富度,最後可進行一些可視化分析和多元統計分析,進而得到各自想要的結果。王總監也提到次世代定序(NGS)於微生物體的研究,可應用於醫學、生物,農業,工業等領域,例如糞便移植也可能改變小鼠血壓、微生物體的總量是維持 T 細胞的一個重要因素、污水的微生物豐富度與人口密集度有密切關係。王總監最後介紹中國大陸數據分析平台、從事腸道健康研究公司的數據庫趨勢、藉由分析 CAG 與 MGS 的關聯性得以瞭解細菌的生活型態以及致病機轉。

諾和致源(Novogene)王蒙總監

諾和致源(Novogene)王蒙總監

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