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高劑量腺病毒載體安全疑慮? 吹皺基因治療一池春水

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去年, AveXis 公司藉由 AVXS-101 治療第 1 型脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy,SMA)的第一期臨床試驗,AVXS-101 包含血清第  9  型腺病毒(adeno-associated virus serotype 9 vector,AAV9)載體和運動神經元存活基因(survival of motor neuron,SMN)。該臨床試驗結果指出,所有接受一次性靜脈注射  AVXS-101  的嬰兒都活著,且在  20  個月齡時沒有不良反應。

1 月 30 日(美國時間),James M. Wilson 博士所率領的研究團隊指出,他們透過高劑量 AAV9 和 SMN 基因進行獼猴和豬的 SMA 基因治療,這二種動物卻分別產生肝毒性和運動神經元毒性,進而影響牠們的生命,該研究刊登於《人類基因治療》(Human Gene Therapy)期刊。

該研究團隊指出,三隻幼年獼猴(14 個月齡)和 3 隻小豬(7 – 30日齡)以靜脈內注射近似於  SMN  臨床試驗所採用的劑量(2×1014 基因體拷貝數/kg)的 AAVhu68(AAV9 變異)載體和人類 SMN 轉殖基因後,幼年獼猴呈現嚴重的肝毒性,小豬呈現嚴重的神經毒性。三隻幼年獼猴的轉胺酶(transaminase)都顯著升高。當轉胺酶恢復正常時,二隻幼年獼猴沒有臨床後遺症,另外一隻卻發生急性肝衰竭和休克,並且在載體注射後 4 天接受安樂死。然而,幼年獼猴沒有感覺神經元異常症狀。雖然小豬無呈現肝毒性,但三隻小豬在載體注射後 14 天內,都呈現出本體感覺缺失(proprioceptive deficits)和影響步行能力的運動失調(ataxia,又稱小腦萎縮症)以及必須安樂死的症狀。

Spark Therapeutics 肝臟基因轉移部負責人 Federico Mingozzi 博士指出,血清型或製備載體的方法不同所造成,而出現雜質或物種特定毒性,可能是該研究與 AVXS-101 第一期臨床試驗的安全性結果呈現不同的主要原因。去年由 Spark Therapeutics 和 Pfizer 藥廠共同進行 SPK-9001 的第 1/2 期臨床試驗,是用 AAV 載體和凝血因子 IX 基因進行血友病治療,11 名患者沒有沒有發現嚴重不良事件。

美國基因治療股價開盤大跌

Wilson 博士原本為 Solid Biosciences 的基因治療項目負責人,但在發表該研究前,就已經先離職。該研究刊登之後,美國 FDA 已經對該公司的主要產品 SGT-001 進行了部分臨床控管,因為 SGT-001 為高劑量 AAV 基因療法,這使得該公司股價開盤時大跌 5.06%。同時,AveXis、Biogen、Sarepta Therapeutics、Audentes Therapeutics 基因等其餘基因治療公司也受到波及,分別跌了 1-4 %。

研究人員如何應對? 莫急莫慌莫害怕

《人類基因治療》期刊編輯 Terence R. Flotte 博士和《人類基因治療方法》期刊編輯 Hildegard Büning 博士指出,基因治療領域的專業人員不該忽視並且對研究結果過度害怕,而應以“平衡和負責的態度”對其進行解釋和回應。他們也呼籲,不管是在學術界、產業界以及政府部門所有使用病毒載體的實驗室,應該完全保持透明性,並且鼓勵研究人員不要停止 AAV9 或其他 AVV 相關的基因治療,而且應該盡可能收集更多使用高劑量 AVV 患者的安全性和生物標記。

Flotte 和 Büning 也提到,若研究人員因為過度害怕,突然停止全身 AAV9 研究或臨床試驗,可能就會剝奪患者和其家屬真正的救命療法,因此建議研究人員使用不同的劑量、載體製劑、時間點和轉殖基因的實驗條件,並仔細控管這些條件,進行更嚴謹的安全性研究,以充分確定這些毒性結果的重現性和參數。

延伸閱讀:CRISPR/Cas9 技術 肌肉萎縮治療新篇章

參考資料:
1. James M. Wilson, et al. Human Gene Therapy. January 29, 2018, ahead of print. https://doi.org/10.1089/hum.2018.015
2. https://www.genengnews.com/gen-exclusives/high-dose-aav-vector-experiments-prove-extremely-toxic-in-animal-studies/77901047
3. https://www.marketwatch.com/story/gene-therapy-stocks-slammed-after-scientist-reveals-safety-concerns-2018-01-30

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