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再生醫學研究重大里程碑 ── 蠑螈與真渦蟲基因體定序完成

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史上定序規模之最 ── 美西蠑螈(axolotl)與真渦蟲(Schmidtea mediterranea)基因體之成功解碼,將為再生醫學研究增添有力工具,相關成果近期皆發表於《Nature》期刊。

再生醫學的完美模型 ── 蠑螈

長久以來,蠑螈一直是發育、再生和演化研究的理想生物模型,其中又以墨西哥鈍口蠑螈(Ambystoma mexicanum)驚人的再生能力特別受到關注 ── 牠除了能在失去四肢的幾週內完美再生,且在正確的地方形成骨骼、肌肉與神經,更神奇的是,受損的脊髓和視網膜組織亦能完整修復。有鑑於上述特性及簡易的育種過程,培育超過 150 年的蠑螈,堪稱再生醫學實驗室中最受歡迎的生物模型。

美西蠑螈(axolotl),來源:Wiki。

美西蠑螈(axolotl),來源:Wiki

史上定序規模之最 ── 蠑螈基因體

來自維也納分子病理學研究所(Institute of Molecular Pathology, IMP)的 Elly Tanaka 團隊擁有目前最大的蠑螈複製體,其另於德國德勒斯登工業大學(TU Dresden)再生療法中心與馬克斯‧普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所(Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, MPI-CBG)一同研究肢體與脊髓再生。近年來,該研究團隊開發了廣泛的蠑螈分子工具組,包含揭露蛋白質編碼序列的全方位轉錄數據庫(comprehensive transcriptome data),透過前述工具的輔助,Tanaka 團隊成功辨識啟動再生的細胞,並能解釋其分子機制。

再生特性在多數物種中相當有限,為了了解其調控機制,研究員需要獲得充分的基因體數據進行深入研究。然而,由於蠑螈基因體資訊過於龐大(共計 320 億個鹼基對,為人類基因體的 10 倍以上)且存在大量的重複序列,利用現存的定序工具仍不易正確解析。為了克服定序的技術性困難,Tanaka、馬克斯‧普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所(MPI-CBG)與海德堡理論研究所(Heidelberg Institute for Theoretical Studies, HITS)組成國際研究團隊,利用 PacBio 平台(一種能夠讀取超長序列,且能跨越大型重覆區域的定序科技)解析共計 72,435,954 個讀序(reads),再藉由團隊成員 Gene Myers、Siegfried Schloissnig 等共同開發的軟體成功組裝、註記並分析完整的蠑螈基因體。

針對組裝後的基因體進行分析,研究員發現再生組織中的某些基因僅表達於蠑螈或其他兩棲類動物,更引人注目的是,一種名為 PAX3 的必要發育基因(essential developmental gene)竟在該基因體中缺失,其功能轉由 PAX7 取代,這兩個基因皆在肌肉和神經發育中扮演關鍵角色。

再生醫學研究新標的 ── 真渦蟲(Schmidtea mediterranea

真渦蟲(Schmidtea mediterranea)是一種非凡的生物,即使被切成小片段,仍可再生為一個完整且比例完美的蟲體,此種特性係在於其成人幹細胞(adult stem cells),單一細胞即可恢復為完整的個體。但是,Schmidtea mediterranea 如何達成此種驚人的「超能力」,至今仍不甚了解。

真渦蟲 (Schmidtea mediterranea),來源:Wiki。

真渦蟲 (Schmidtea mediterranea),來源:Wiki

科學家曾試圖針對 Schmidtea mediterranea 的基因體進行定序,然因其大多係由數量龐大及幾乎相同的重複序列所構成,故與蠑螈基因體定序面臨相似的技術性障礙。就此難題,MPI-CBG 與 HITS 再度攜手合作,並利用Pacific Bioscience 公司可直接讀取長達 4 萬個鹼基對的長序列定序技術,使重複延伸序列的讀值正確率大幅提高,成功解析基因密碼。值得一提的是,研究員發現 Schmidtea mediterranea 缺乏大多生物皆具有的高度保守基因 MAD1 及 MAD2,其功能為確保子代細胞分裂後擁有相同數量的染色體。然而,儘管缺乏 MAD1/2 基因,Schmidtea mediterranea 仍能執行正常的檢查點功能,詳細原因有望藉由定序結果深入探討。

蠑螈基因體定序的成功是再生醫學研究史的重要里程碑,該研究的第一作者 Sergej Nowoshilow 表示,目前公開的基因序列可說是全世界研究組織再生的有力資源,一旦握有「基因地圖」,未來將可研究腿部等複雜結構再生的機制。另一方面,真渦蟲 Schmidtea mediterranea 的基因體序列對於幹細胞生物學及生物資訊領域亦有潛在應用價值。雖然將再生醫學應用於人類肢體和器官仍有很長一段路要走,但這些研究成果必將成為未來發展相關醫學技術與策略的重要工具。

文 / Angela Chang

延伸閱讀:再生醫學新視角:從表觀遺傳調控基因活性,可減少 DNA 受損風險

參考文獻:
1.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/m-ang012418.php
2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/m-dta012418.php

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