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血腦障壁也有生理時鐘?! 藥物可望「吉時」治療腦疾病

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血腦障壁(blood-brain barrier,BBB)由血管內襯的細胞之間的緊密連接組成,雖然能防止毒素和有害細菌透過血液進入腦內,但同時也阻擋許治療大腦疾病的藥物進入,是腦部疾病治療的最大難題。然而,近日刊登於《Cell》期刊的一篇研究,卻帶來一道新的曙光。

賓州大學佩雷爾曼醫學院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的 Amita Sehgal 博士的研究團隊發現,果蠅的 BBB 有一個定時開關,可以在一天中的特定時間打開,使藥物些許穿透它。此外,晚上給予果蠅治療癲癇的藥物比白天給予更有效。

為了研究 BBB 的滲透性,該研究團隊於每天相隔四小時的時間點,將螢光染料注射至果蠅內。結果發現,傍晚進入果蠅的大腦染料量比其他時間多。研究團隊進一步發現,當果蠅缺乏調控生理時鐘(circadian clock,又稱晝夜節律)的 CYCLE(CYC)基因時,其大腦一整天的染料量沒有顯著差異。以上結果顯示,BBB 的滲透性取決於生理時鐘。

果蠅的 BBB 由束膜下神經膠質(subperineural glia)細胞和束膜神經膠質(perineural glia)細胞組成。該研究團隊進一步發現,BBB 夜間滲透性的增加是由於異物藉由轉運蛋白(transporter)排出束膜下神經膠質細胞(主動外排)的總量減少。他們還發現,傍晚外排總量的減少與連接束膜下神經膠質細胞和束膜神經膠質的間隙連接(gap junctions)的增加一致。調控外排轉運蛋白功能的鎂離子從束膜下神經膠質細胞通過這些間隙連接擴散到束膜神經膠質中,導致較少的轉運蛋白活性以及晚上在大腦障壁內側能保留較多的藥物。Sehgal 博士指出,該二種細胞類型之間存在間隙連接溝通,說明了一個細胞會賦予另一細胞節律的節奏性。

該研究團隊接續於不同時間點,誘發果蠅發生癲癇,並給予癲癇藥物。結果發現,在晚上給予癲癇果蠅抗癲癇藥物,比在其他時間,其恢復更快速。而在缺乏調控生理時鐘基因的癲癇果蠅中,不管在任何時間,藥物的治療速度都一樣快。

該研究團隊目前正在探索這種機制是否發生在哺乳動物身上。Sehgal 博士提到,他們已經完成了人體細胞培養模型的研究,並發現人類也有相似的結果。他們也正在研究鼠的 BBB,以確定那裡有調控節奏的轉運蛋白,因為了解哪些轉運蛋白正在規律變化,可能會幫助人類找出標靶患者中樞神經系統的藥物的最佳時間。

延伸閱讀:2017 諾貝爾生理醫學獎:掌管晝夜律動的生理時鐘

文 / Parker Yang

參考資料:
1. Amita Sehgal, et al. Cell. Published: March 8, 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.017
2. https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/52028/title/Fly-s-Blood-Brain-Barrier-Has-Circadian-Rhythms/
3. https://phys.org/news/2018-03-newfound-clock-blood-brain-barrier.html

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