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BRCA 1/2 基因檢測標準 全球大不同

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 乳癌是全球重要癌症之一。尤其在台灣,乳癌高居 10 大癌症之首!光 104 年間,就有超過 12000 人被初次診斷為乳癌!如何更有效、更早期地檢測乳癌,是全球科學家共同努力的方向。過去數十年來,研究者已確立 DNA 修復機轉在維持基因完整性及檢測致癌基因方面非常重要。而 BRCA1 及 BRCA2 基因更在乳癌及卵巢癌中扮演關鍵角色,甚至被用於診斷工具之一。

BRCA 突變基因,威脅安潔莉娜裘莉雙乳的幕後黑手

你也許還記得,好萊塢知名女星安潔莉娜裘莉於 2013 年時,為預防乳癌而進行雙側乳房切除手術,其幕後原因就是因為她帶有 BRCA 突變基因!BRCA 基因包括 BRCA1 及 BRCA2,分別位於人類第 17 對及第 13 對染色體上。本來這 2 個基因均屬抑癌基因(tumor suppressor gene),能透過同源重組(homologous recombination)來修補受損的 DNA、協助維持基因穩定,同時有助於抑制腫瘤發生。但反過來說,假若 BRCA 基因產生缺陷或變異,罹患乳癌風險就會顯著增加。儘管在全部乳癌患者中,有 BRCA 突變基因者僅佔 8%;但另一方面,具有 BRCA1 或 BRCA2 突變基因的婦女,卻有高達 72% 及 69% 罹患乳癌。也因此,當安潔莉娜裘莉得知自己帶有 BRCA 突變基因後,便毅然決定切除雙乳,斷絕未來可能發生的隱患。

多數實驗室採用次世代定序法檢測 BRCA 基因

基因檢測是相當前端的醫療技術,BRCA 基因雖與乳癌等癌症高度相關,但尚未納入例行性檢查。一由美國俄亥俄州立大學綜合癌症研究中心-亞瑟G 詹姆士癌症醫院及理查 J 索洛夫研究所(OSUCCC-James)領導的多機構團隊,於 Nature Partner Journal genomic medicine 上發表一篇研究,調查全球 86 個實驗室的 BRCA 基因檢測方式,結果發現各實驗室間的差異頗大。

「BRCA1 及 BRCA2 的基因檢測開始於 20 多年前。隨著其檢測專利權被推翻後,實驗室不再受到限制,開始提供商業性基因檢測」研究中提到「BRCA 專利權的法律變化與大量平行定序(massively parallel sequencing)技術被廣泛應用的時間點幾乎相同,我們並不清楚這是否會影響乳癌及卵巢癌的檢測。因此,我們想進一步確認當前各實驗室關於 BRCA1 及 BRCA2 的基因檢測方式。」

結果發現,在接受調查的實驗室中,絕大多數(93%)的實驗室使用次世代定序檢測技術(next-generation sequencing, NGS),能在單一次的檢測中獲得大量且快速的定序結果;只有 6 間實驗室使用桑格定序法(Sanger sequencing)— 此為次世代定序檢測技術發明前就存在的傳統檢測方式。整體而言,各實驗室在 BRCA 分析方式上仍存有相當大的差異,包括變異確認的程度、是否對非編碼 DNA 區域進行定序、以及大片段基因重組(large genomic rearrangement)的檢測技術可能的技術包括 MLPA、aCGH、quantitative PCR 及 PacBio system 等)。

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延伸閱讀:精準醫療首部曲:BRCA 基因檢測 乳癌與卵巢癌防治新契機

制定 BRCA 檢測指引有助提升檢測品質

研究第一作者 Amanda Toland 助理教授指出「我們進行了一包含 65 個問題的線上調查,囊括四大面向:實驗室特色、詳細的檢測方式、變異分類以及客戶支持訊息。總共有 8 間美國實驗室及 78 間非美國實驗室完成該線上調查,其中 80 間使用能大量平行定序的次世代定序技術來進行檢測。各實驗室差異較大的部分有:(1) 大片段基因重組的檢測技術(2) 最小讀取深度標準(3) 非編碼區的定序(4) 變異分類的方式及標準(5) 每年檢測次數(6) 累積至公共資料庫的變異。」Amanda Toland 強調「這些差異很重要,因為這代表接受基因檢測患者得到的結果準確性可能有所不同。也就是說,某些癌症易感基因(susceptibility genes)的變異可能會因檢測方式不同而被遺漏,進而影響癌症風險的評估。也因此,應建立 BRCA 基因檢測的全球性最佳實踐指引(best-practice guideline),確保無論患者在哪裡進行檢測,都能獲得相同的檢測結果。」

BRCA 上仍有許多不明確的變異點,基因檢測結果需謹慎判讀

理論上,抑癌基因若發生突變,就會增加罹癌風險。但 BRCA 為相當巨大的蛋白質,若發生突變的位置恰好未影響其抑癌功能,就有可能不影響罹癌風險,此種突變稱為良性基因變異benign polymorphism)。值得留意的是,目前 BRCA 基因突變位置與罹癌風險間的關連尚未完全明瞭,BRCA 基因上仍存有許多不明確的變異(variants of uncertain significance)。各國研究者均積極研究以使其更佳完善。對患者而言,BRCA 基因檢測結果可能造成巨大影響(如是否進行預防性手術),在未建立 BRCA 檢測指引共識之前,對於 BRCA 基因檢測結果更應謹慎判讀,才能讓基因檢測發揮最大效益。

延伸閱讀:消費者基因檢測大邁進 ! FDA 核准 23andMe 的 BRCA 基因檢測

文 / Eco

References:
1. 中華民國 104 年癌症登記報告。
2. National cancer institute. BRCA mutations: cancer risk and genetic testing.
3. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654-63.
4. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brca12-testing-protocols-vary-extensively-worldwide/81255503.
5. Chao A, et al. Oncotarget. 2016;7:85529-41.

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