BRCA 1/2 基因检测标准 全球大不同

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 乳癌是全球重要癌症之一。尤其在台湾,乳癌高居 10 大癌症之首!光 104 年间,就有超过 12000 人被初次诊断为乳癌!如何更有效、更早期地检测乳癌,是全球科学家共同努力的方向。过去数十年来,研究者已确立 DNA 修复机转在维持基因完整性及检测致癌基因方面非常重要。而 BRCA1 及 BRCA2 基因更在乳癌及卵巢癌中扮演关键角色,甚至被用于诊断工具之一。

BRCA 突变基因,威胁安洁莉娜裘莉双乳的幕后黑手

你也许还记得,好莱坞知名女星安洁莉娜裘莉于 2013 年时,为预防乳癌而进行双侧乳房切除手术,其幕后原因就是因为她带有 BRCA 突变基因!BRCA 基因包括 BRCA1 及 BRCA2,分别位于人类第 17 对及第 13 对染色体上。本来这 2 个基因均属抑癌基因(tumor suppressor gene),能透过同源重组(homologous recombination)来修补受损的 DNA、协助维持基因稳定,同时有助于抑制肿瘤发生。但反过来说,假若 BRCA 基因产生缺陷或变异,罹患乳癌风险就会显著增加。尽管在全部乳癌患者中,有 BRCA 突变基因者仅占 8%;但另一方面,具有 BRCA1 或 BRCA2 突变基因的妇女,却有高达 72% 及 69% 罹患乳癌。也因此,当安洁莉娜裘莉得知自己带有 BRCA 突变基因后,便毅然决定切除双乳,断绝未来可能发生的隐患。

多数实验室采用次世代定序法检测 BRCA 基因

基因检测是相当前端的医疗技术,BRCA 基因虽与乳癌等癌症高度相关,但尚未纳入例行性检查。一由美国俄亥俄州立大学综合癌症研究中心-亚瑟G 詹姆士癌症医院及理查 J 索洛夫研究所(OSUCCC-James)领导的多机构团队,于 Nature Partner Journal genomic medicine 上发表一篇研究,调查全球 86 个实验室的 BRCA 基因检测方式,结果发现各实验室间的差异颇大。

“BRCA1 及 BRCA2 的基因检测开始于 20 多年前。随着其检测专利权被推翻后,实验室不再受到限制,开始提供商业性基因检测”研究中提到“BRCA 专利权的法律变化与大量平行定序(massively parallel sequencing)技术被广泛应用的时间点几乎相同,我们并不清楚这是否会影响乳癌及卵巢癌的检测。因此,我们想进一步确认当前各实验室关于 BRCA1 及 BRCA2 的基因检测方式。”

结果发现,在接受调查的实验室中,绝大多数(93%)的实验室使用次世代定序检测技术(next-generation sequencing, NGS),能在单一次的检测中获得大量且快速的定序结果;只有 6 间实验室使用桑格定序法(Sanger sequencing)— 此为次世代定序检测技术发明前就存在的传统检测方式。整体而言,各实验室在 BRCA 分析方式上仍存有相当大的差异,包括变异确认的程度、是否对非编码 DNA 区域进行定序、以及大片段基因重组(large genomic rearrangement)的检测技术可能的技术包括 MLPA、aCGH、quantitative PCR 及 PacBio system 等)。

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制定 BRCA 检测指引有助提升检测品质

研究第一作者 Amanda Toland 助理教授指出“我们进行了一包含 65 个问题的线上调查,囊括四大面向:实验室特色、详细的检测方式、变异分类以及客户支持讯息。总共有 8 间美国实验室及 78 间非美国实验室完成该线上调查,其中 80 间使用能大量平行定序的次世代定序技术来进行检测。各实验室差异较大的部分有:(1) 大片段基因重组的检测技术(2) 最小读取深度标准(3) 非编码区的定序(4) 变异分类的方式及标准(5) 每年检测次数(6) 累积至公共数据库的变异。”Amanda Toland 强调“这些差异很重要,因为这代表接受基因检测患者得到的结果准确性可能有所不同。也就是说,某些癌症易感基因(susceptibility genes)的变异可能会因检测方式不同而被遗漏,进而影响癌症风险的评估。也因此,应建立 BRCA 基因检测的全球性最佳实践指引(best-practice guideline),确保无论患者在哪里进行检测,都能获得相同的检测结果。”

BRCA 上仍有许多不明确的变异点,基因检测结果需谨慎判读

理论上,抑癌基因若发生突变,就会增加罹癌风险。但 BRCA 为相当巨大的蛋白质,若发生突变的位置恰好未影响其抑癌功能,就有可能不影响罹癌风险,此种突变称为良性基因变异benign polymorphism)。值得留意的是,目前 BRCA 基因突变位置与罹癌风险间的关连尚未完全明了,BRCA 基因上仍存有许多不明确的变异(variants of uncertain significance)。各国研究者均积极研究以使其更佳完善。对患者而言,BRCA 基因检测结果可能造成巨大影响(如是否进行预防性手术),在未建立 BRCA 检测指引共识之前,对于 BRCA 基因检测结果更应谨慎判读,才能让基因检测发挥最大效益。

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文 / Eco

References:
1. 中华民国 104 年癌症登记报告。
2. National cancer institute. BRCA mutations: cancer risk and genetic testing.
3. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654-63.
4. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brca12-testing-protocols-vary-extensively-worldwide/81255503.
5. Chao A, et al. Oncotarget. 2016;7:85529-41.

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