腫瘤類器官成癌症替身 個人化治療大邁進

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現今創新性抗癌療法的研發時程過長並且其花費甚高,主要原因是 2D 細胞培養和動物臨床試驗時頻繁失敗。因此,一種能更準確地模擬人類疾病的臨床前模型——類器官(organoids)就此孕育而生。

類器官是一種 3D 多細胞體外(in vitro)組織結構體,可直接從原發性組織(primary tissues)、胚胎幹細胞(embryonic stem cells)或多能幹細胞(pluripotent stem cells)具有自我更新和自我組織能力,保持與原始組織或器官相似的外觀和功能,故能模擬其相對應的體內(in vivo)器官環境。利用類器官可觀察人體器官發育過程,例如結腸、胰腺、腦、腎和牙齒的器官形成。同樣地,類器官也能模擬癌症的形成與進展,此類的類器官為腫瘤類器官

腫瘤類器官生成及應用

近年來,許多研究團隊也建立前列腺癌、肝癌、胃癌、乳癌、大腸直腸癌、腎臟癌、胰癌等腫瘤類器官,應用於癌症基因體學、藥物反應和藥物敏感性測試等研究。腫瘤類器官的建立方式會因腫瘤類型而有所差異,通常研究人員可透過酶反應或機械式外力將從患者的腫瘤組織消化成為小塊然後嵌入基質中,膠原蛋白和基質膠為產生類器官的常用基質。然後,還需要特定的生長因子和分化調控因子提供腫瘤中的間質訊息傳遞(mesenchymal-based signals),例如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子10 (一種分裂刺激素mitogens )、能增強增強 Wnt 訊息傳遞的 Rspo1、能抑制 BMP 訊息傳遞的Noggin、Wnt3a、菸鹼醯胺(nicotinamide)等。

與動物模型不同,腫瘤類器官來源可選自人類,並且由於它們的 3D 結構,能再現器官發育並保存腫瘤微環境,除了細胞與細胞之間的交互作用之外,它能再現細胞和基質之間的交互作用,使得它比 2D 模型具有優勢。這一步對於腫瘤基因體定序以及抗癌藥物測試至關重要,因為其定序準確度和藥物效率不僅取決於目標,還取決於腫瘤環境。此外,與細胞培養相反,腫瘤類器官結構在許多遺傳和生理上保持穩定。

cancer cell

因此,藉由腫瘤類器官能模擬各式各樣的癌症形成和臨床狀況,也能在不受造血細胞、間質細胞或免疫細胞污染,能直接觀察癌症進展、接受治療以及治療後的基因體變化。也能在短時間進行大規模藥物篩查和潛在診斷性生物標記的評估,不僅能幫助醫師能更精準、更快速找到對患者最有效的療法與用藥,更能減少患者的冗長試驗和錯誤測試,推動癌症個人化治療的進展。

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創造腫瘤微環境及其資料庫

雖然腫瘤類器官的臨床應用能大大幫助醫師和患者,但它們其實並不便宜並且非常耗時。另外一個重要的限制是它們缺乏一些體內存在的重要細胞,例如纖維母細胞(fibroblasts)、內皮細胞(endothelial cells)、免疫細胞和神經細胞。為了克服這一限制,相關研究人員正在努力與其他細胞類型共同培養類器官,以產生更“腫瘤生理”的微環境,並研究的細胞與細胞之間的交互作用。

除此之外,應收集來自不同階段的多種腫瘤類器官進行記錄與編排,建立腫瘤類器官資料庫,進而分析腫瘤的生物標記、患者的遺傳圖譜以及對藥物的反應。

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文/Parker Yang

參考資料:
1. Natalie de Souza. Nature Methods 15, 23 (2018); Published03 January 2018.
2. Muthuswamy SK. Cell Stem Cell. 2018 Mar 1;22(3):290-291.
3. Anil KR, et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar; 5(3): 289–298.
4. Mebarki M, et al. Drug Discov Today. 2018 Feb 8. pii: S1359-6446(17)30468-3.
5. https://www.news-medical.net/life-sciences/Applications-of-Organoids.aspx

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