生理時鐘調控染色體結構 譜出基因的韻律

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在細胞中,DNA 在染色體複合物中的蛋白質周圍緊密地纏繞。此 3D 結構可以使 DNA 更緊密,進而防止 DNA 損傷,以及嚴格控制其基因表現。在正確的組織和正確的條件下,DNA 會產生折疊(folding),使啟動轉錄的啟動子(promoters)招募遠端的增強子(enhancers)來控制基因表現

近日,洛桑聯邦理工學院(École polytechnique fédérale de Lausanne,縮寫EPFL)的 Felix Naef 研究團隊刊登於《Genes&Development》的一篇研究指出,生理時鐘(circadian clock,又稱晝夜節律)會調控染色體結構,更細部來說,就是生理時鐘會調控“啟動子-增強子循環”,控制其基因表現,進而影響蛋白質的日夜節律表現。

該研究團隊於小鼠肝臟和腎臟組織上,使用了循環染色體結構捕捉技術(circular chromosome conformation capture,4C)並結合 4C 定序(4C-seq)。該技術能分析細胞中染色體的空間組織,並檢測能與特定感興趣區域交互作用的基因體區域。結果顯示,在正常生理時鐘小鼠的染色體中,其啟動子和增強子之間的相互作用呈現 24 小時周期振盪,與沒有運轉生理時鐘的小鼠相反。

Cryptochrome 1 為維持生理時鐘的基因,因此該研究團隊然後挑選一段含有驅動 Cryptochrome 1 轉錄指令的遠端 DNA 增強子區域,並且使它去活化。結果顯示,該區域的去活化,足以破壞組織中的染色體循環節奏,並減少每日(24 小時)基因轉錄的頻率,甚至縮短小鼠運動的晝夜節律。

該研究結果成為基因體非編碼區的突變能夠影響節律運動活性(circadian locomotor activity)的第一個證據,也證實了由生理時鐘控制的震盪“啟動子-增強子循環”,是動物體的轉錄作用和 24 小時循環行為的幕後管理階層之一。

Felix Naef 博士指出,他們也在肝醣合成酶2 (Glycogen synthase 2)基因中,發現了類似的動態或晝夜節律循環。此外,該基因對於碳水化合物在肝臟中的儲存和血糖恆定的調節是必不或缺的,所以生理時鐘對於肝臟的生理功能也是不可或缺的。

該研究團隊下一步將研究小鼠組織中是否有普遍的染色體的動態變化,以及生理時鐘調控染色體後,是否能影響其他生理功能。此外,他們也進一步研究染色體變化與生理時鐘相關疾病之間的關聯性。

延伸閱讀:血腦障壁也有生理時鐘?! 藥物可望「吉時」治療腦疾病 

參考資料:
1. Jerome M, et al. Genes & Development; 23 March 2018. DOI: 10.1101/gad.312397.118
2. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180326140222.htm

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