對抗超級細菌有解? 類維生素A化合物立大功

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抗生素是對抗感染疾病不可或缺的重要武器,可謂是跨時代的重要發現,掌握抗生素的應用猶如手拿大砲的重兵,在對付感染疾病無往不利。然而抗生素的長期使用也會逐漸誘發抗藥性菌株,近年在全球各地出現多起零星的超級細菌案例,面對來勢洶洶的新敵人,開發新的抗菌療法變得十分迫切,勢在必行。

利用抗生素來對付細菌感染,在某些形況下可能會失效,比如當細菌改變遺傳表現用以逃避藥物毒殺的時候,透過一些基因的改變,可以讓細菌獲得抗生素抗性。除此之外,致病菌還有絕招可以避開抗生素的攻擊:進入代謝失活、停擺的狀態,成為休眠菌株(persister cells)。休眠菌株生長十分緩慢,甚至完全停滯,大多數的抗生素開發,是經由實驗測試其能否抑制細菌生長而挑選出來的,也因此對於生長幾乎停滯的休眠菌株,抗生素反而無用武之地。

超級細菌與醫學的頂尖對決   棋逢敵手究竟孰勝孰敗?

休眠菌株是許多慢性感染的重要原因,而慢性感染可能導致更嚴重的疾病發生,對患者來說是相當大的負荷,因此開發對付休眠菌株的有效藥是治療感染的重要任務。目前已知對常用抗生素皆具有抗性的超級細菌「methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)」是金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的高流行菌株,具有耐甲氧西林的特性,可以透過休眠、不生長的方式在宿主中保存亞族群,對現今常用的抗生素具有高耐受度,是造成慢性、長期復發等感染的常見兇手之一。近日,一篇發表在《Nature》的文章指出,某些化學合成的小分子具有毒殺 MRSA 休眠菌株的能力。

美國布朗大學的感染疾病團隊,使用線蟲(Caenorhabditis elegans)與 MRSA 的感染模式作為篩選平台,高通量測試了大約82,000個小分子合成物,篩選出兩種合成的維甲酸 (retinoids) 小分子, CD437 以及 CD1530,這兩種小分子化合物能快速殺死 MRSA 細胞。CD437 和 CD1530 的分子結構與維生素A類似,又稱為類維生素A化合物。研究團隊使用電子顯微鏡觀察類維生素A分子作用於細菌時的變化,發現其會引起細菌的細胞膜結構彎曲、折疊,但並不會破壞細胞膜。細胞膜是掌管細胞內外的滲透屏障,是細胞不可或缺的重要結構,掌控營養物質的吸收、代謝廢物的釋放等,類維生素A分子透過扭曲細胞膜,進而影響溶質的進出,以及其他幾種仰賴膜完整性的基本細胞功能,以達到殺死生長中以及休眠中 MRSA 細胞的目的 。

電腦模擬輔助,加速藥物改良及開發

然而人體的其他細胞也具有細胞膜的結構,為提升 CD437 及 CD1530 對休眠菌株的專一性,作者使用電腦模擬預測類維生素A分子與細菌細胞膜的作用,幫助改良類維生素A分子,使其可專一性的的攻擊細菌的脂雙層,而不傷害哺乳類動物的其他細胞,以避免對病患產生不必要的傷害與毒性。試驗發現,改良後的 CD437 類似物(暫稱為 analogue 2)不會殺害肝臟細胞,但仍然保留毒殺 MRSA 休眠菌株的能力。在以小鼠模擬慢性感染MRSA以致免疫低下的動物試驗中,analogue 2可在動物體內維持足夠毒殺 MRSA 休眠菌株的劑量長達數小時,且不會傷害肝臟與腎臟細胞。此外, analogue 2 搭配常見的抗生素 gentamicin 一同使用,更可提升毒殺休眠菌株的效果。在藥物開發的速度遠比不上抗藥性產生的時代,像 analogue 2 這類的小分子化合物,相當具有開發潛能,可縮短治療慢性細菌感染的時間,為戰勝超級細菌帶來一絲曙光。

參考資料:
https://www.nature.com/articles/d41586-018-03440-w

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