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顛覆雙股螺旋! 人類活體細胞首見四聯體 DNA

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當我們提到 DNA 的結構時,大多數的人會想到雙股螺旋,因為 James Watson 和 Francis Crick 於 1953 年提出 DNA 的雙股螺旋結構圖,使得“雙股螺旋”DNA 形狀深深烙印在人類的腦中。然而,DNA 仍存在其他形式,Maurice Guéron 研究團隊於 1993 年在活體外發現四聯體(tetrameric)DNA 結構,稱為嵌入模體(intercalated motif , i-motif)。

雙股螺旋 DNA 其中連接兩條主鏈的氫鍵分開而螺旋突然解開,假設其中一股充滿胞嘧啶(cytosine, C),它將像綁好的鞋帶一樣向外循環,氫鍵形成在環內,使這些胞嘧啶彼此結合,最後形成 i-motif。亞利桑那大學(University of Arizona)醫學化學家 Laurence Hurley 指出,i-motif 構成了一個支架,每個 CC 鍵與其對應的 CC 鍵形成直角(90 度)。

多年來, i-motif 是否存在人體內也成為科學家們爭論的議題,因為 i-motif 喜歡酸性環境,所以一些科學家認為能在實驗室中創造一種特定條件來產生 i-motif,但不會在體內自然發生,因此更認為它不可能存在於人體細胞中。

人類細胞確實存在 i-motif 

4 月 23 日,由 Garvan 醫學研究所研究團隊刊登於《Nature Chemistry》期刊的一項新研究提供了第一個直接證據,證實 i-motif 確實存在人體細胞內,並且它在人體基因調控中,扮演相關重要的角色。

該研究團隊 Marcel Dinger 主任表示,雙股螺旋只允許胞嘧啶和鳥糞嘌呤(guanine, G)配對,i-motif 則是胞嘧啶能夠彼此結合,這和雙股螺旋結構非常不同。在此之前,DNA 能這樣折疊僅是一種學術理念,但對於它的生物學意義仍不清楚。此外,看到 i-motif 出現在人類活細胞中是一件令人驚歎的事。

為了發現 i-motif,Dinger 主任和其研究團隊設計了一種特殊抗體,它能針對體內外來入侵者的蛋白質,進而專一地尋找並鎖定到 i-motif 上。接著,他們利用螢光染料來標記這些抗體,然後將它們注入實驗室的人類細胞,然後使用強大的顯微鏡觀察發現了一束微小且發光的綠色點狀彩色抗體,最後它們抓住難以捉摸的 i-motif。

Dinger 主任指出,本研究最困難的部分是證明抗體僅鎖定在 i-motif 上,而不鎖定在其他結構的 DNA 上。他們藉由測試抗體如何與其他形式的 DNA 交互作用來做到這一點,如 G4 四聯體。然後也發現該抗體不與任何其他形式結合,進而證實它具專一性。

一位藝術家對細胞內 i-motif DNA結構和其檢測工具的印象。插畫作者:Chris Hammang

一位藝術家對細胞內 i-motif DNA結構和其檢測工具的印象。       插畫作者:Chris Hammang

i-motif 與基因以及老化調控有關 

該研究團隊 Mahdi Zeraati 博士也表示,最令他們激動的是,能看到綠色螢光閃爍著,時而出現,時而消失,使得他們知道 i-motif 正在形成,然後溶解並再次形成。研究團隊也解釋,當 DNA 剛開始積極轉錄成 mRNA,然後 mRNA 開始轉譯成蛋白質的時期,DNA 會以更高的速率折疊成 i-motif。之後,DNA 展開回到其通常的形式,並且 i-motif 消失。

該研究團隊更進一步發現,i-motif 大多形成於細胞週期的 G1 期,即 DNA 正在被讀取的時期,i-motif 也出現在一些調控基因開關的啟動子(promoter)區域和老化調控相關的染色體端粒(telomere)中。

儘管現在知道 i-motif 可能出現的區域,但研究團隊仍不知道 i-motif 控制哪些基因,或者當干擾細胞時會發生什麼,以至於無法形成這些結構。因此下一階段的研究將致力於精準確定基因體的哪些部分,能形成 i-motif 以及找出其在健康和疾病中扮演的角色。

延伸閱讀:生理時鐘調控染色體結構 譜出基因的韻律

文/ Parker Yang

參考資料:
1. Nature. 1993 Jun 10;363(6429):561-5.
2. Nature Chemistry. 2018; DOI:10.1038 / s41557-018-0046-3
3. https://www.livescience.com/62381-new-form-dna-human-cells-i-motif.html
4. https://www.popsci.com/new-dna-shape#page-3

首圖來源:
Nature Chemistry. 2018; DOI:10.1038 / s41557-018-0046-3
文中圖來源:
https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180423135054.htm

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