首次解析出端粒酶結構! 抗老化及抗癌的新時代來臨?

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30多年前,當加州大學柏克萊分校(University of California, Berkeley)的研究團隊發現端粒酶(telomerase),它為端粒酶反轉錄酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)、端粒酶 RNA (telomerase RNA, hTR) 等基質組成的複合體。它能在染色體的末端上下移動,複製模板,進而延長染色體末端的端粒(telomere)並且保護端粒不被磨損,進而保護細胞。一個人類端粒大約有 3000 個複製的“TTAGGG” 序列,由端粒酶沉澱和維持。但令人遺憾的是,除了精子、卵子和一些免疫細胞之外,TERT 生成在人體組織中被抑制。

該校分子與細胞生物學教授 Kathleen Collins 研究端粒酶長達 26 年。他率領的研究團隊於 4 月 25 日在《Nature》發表一篇研究指出,他們成功解析出端粒酶的分子結構,可望為抗老化或抗癌藥物研發及後續治療開啟了另一扇窗。

該研究團隊利用冷凍電子顯微鏡技術(cryo-electron microscopy),從不同角度拍攝數千個端粒酶單個分子的詳細圖像,並且將其結合起來,再用電腦進行計算,使得他們不僅能獲得端粒酶部分基質結構,還能獲得整個端粒酶分子運行的結構。

該研究團隊表示,端粒酶結構呈現二個具靈活性的束縛 RNA 葉(RNA-tethered lobes),其一為具有 TERT 的催化核心和 TR 的保留模體,其二為 H/ACA 核糖核蛋白(ribonucleoprotein, RNP)。在催化核心中,RNA 以按次序的三級結構方式來環繞 TERT,同時限制其蛋白質與RNA之間的交互作用。H/ACA RNP 葉包含二組異源四聚體H/ACA蛋白和一個 Cajal 體蛋白 TCAB1。

該研究團隊博士後研究員 Thi Hoang Duong Nguyen 表示,以前最好的人類端粒酶圖像的解析度只有 30 Å (1 Å = 0.1 nm),本研究所使用的冷凍電子顯微鏡的解析度為 7 Å – 8 Å 之間。此外,當她看到全部 11 個端粒酶亞基融合在一起時,也很自然發出「Wow!Wow!」的驚嘆聲。

這項新研究對抗老化或抗癌治療來說,極具開創性及希望,因為藉由了解端粒酶的結構之後,我們可以使用電腦模型來確定最有可能的活化劑和抑製劑,然後測試它們以找出哪些藥物對患者最有效,比隨機嘗試不同分子測試藥物的試驗快上許多。

延伸閱讀:端粒 × 衰老 × 癌症

參考資料:
1. Nature (2018) doi:10.1038/s41586-018-0062-x
2. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180425131846.htm
3. http://theconversation.com/end-of-ageing-and-cancer-scientists-unveil-structure-of-the-immortality-enzyme-telomerase-95591

首圖來源:Nature (2018) doi:10.1038/s41586-018-0062-x

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