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AACR 2018 年會大焦點 免疫療法臨床試驗化零為整共抗肺癌

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美國癌症研究學會(AACR)年會是每年揭露癌症治療進展的重大盛事。2018 AACR 更發表一系列免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)的相關研究結果,為肺癌治療帶來令人振奮的希望之光。免疫檢查點抑制劑是近年非常熱門的免疫療法(immunotherapy),適用於治療特定患者的早期肺癌、或作為晚期肺癌的第一線治療藥物。

目前美國食品藥物管理署(FDA)核准的免疫檢查點抑制劑,多作用於 PD-1 / PD-L1 路徑,適用於特定患者之晚期及轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的第二線治療。這代表只有晚期,且之前曾接受過治療,但治療不成功的患者才能使用免疫療法。可惜的是,過去研究顯示,絕大多數晚期患者的惡化相當快速,僅很小部分患者有機會接受二線治療。今年 AACR 發表的四項免疫檢查點抑制劑相關研究中,有三項為藥物(分別為 pembrolizumab、nivolumab 及 atezolizumab)作為一線治療之結果;第四項研究則探討,早期患者在手術前,先給予免疫檢查點抑制劑,是否有助降低日後的復發率。該系列研究發表會的主席 Alice T. Shaw 博士,不但是美國麻省總醫院胸腔腫瘤中心的主治醫師,也是哈佛醫學院的副教授。她對此表示:「這系列研究顯示免疫療法對非小細胞肺癌患者的巨大好處,且具有突破性及改變目前肺癌治療策略的潛力!」

研究一:KEYNOTE-189 試驗

第一篇研究由紐約大學 Langone Health Perlmutter 癌症中心醫學部副教授 Leena Gandhi 發表,其研究結果顯示,對未曾接受治療的肺癌患者,pembrolizumab 合併化學治療能改善患者的總存活期 (overall survival, OS)。Pembrolizumab 的商品名為「吉舒達」,為美商默沙東藥廠(MSD)的免疫療法藥物,可作用在 PD-1/PD-L1 免疫路徑來治療特定癌症。台灣最早於 2015 年 12 月核准上市,可用於晚期非鱗狀非小細胞肺癌(nonsquamous NSCLC)的一線治療。

KEYNOTE-189 是一隨機雙盲的第三期研究。分析 pembrolizumab 合併化療對非鱗狀非小細胞肺癌的治療效果。共收錄 616 名患者,2:1 隨機給與 pembrolizumab 或安慰劑合併化療,中位追蹤期為 10.5 個月。結果顯示,與安慰劑組相比,合併 pembrolizumab 治療患者的 OS 及無惡化存活期(progression-free survival, PFS)均較長,死亡率降低 51%,中位 PFS 為 8.8 個月,高於控制組的 4.9 個月。若以 12 個月的結果分析,合併 pembrolizumab 組的存活率可高達 69.2%,安慰劑組僅 49.4%。」Gandhi 特別指出「美國 FDA 於2017 年5 月核准 pembrolizumab 合併化學藥物作為第一線治療藥物,但因只有第二期研究證據,許多醫師仍保持觀望態度。如今有了第三期研究證據,可能因此改變臨床治療策略!」該研究也同時發表於《The New England Journal of Medicine》期刊。

研究二:IMpower150 試驗

第二篇研究由佛羅里達醫院癌症研究所醫學執行主任 Mark A. Socinski 發表,其研究結果顯示,對具 PD-L1 表現之肺癌患者而言(無論以何種檢驗方式檢測),一線給與 atezolizumab 合併 bevacizumab 及化學藥物,能改善患者的 PFS。Atezolizumab 的商品名為「癌自禦」,為羅氏藥廠(Roche)的免疫療法藥物,屬於抗 PD-L1 抑制劑,台灣於 2016 年 7 月核准上市,適用於局部晚期非小細胞肺癌及泌尿道上皮癌。

IMpower150 為一隨機第三期試驗,研究結果顯示,無論何種 PD-L1 表現患者,只要之前未曾接受過化學治療,atezolizumab 合併 bevacizumab 及化學藥物治療均有延長 OS 及 PFS 的效益。Socinski 補充:「該研究顯示,atezolizumab 合併bevacizumab 及化學藥物治療對於有 EGFR/ALK 基因體變化之腫瘤患者及肝轉移患者,不但具有延長無惡化存活期的臨床意義,也能為這類患者提供一新的治療選擇。」另一助理教授 Justin F. Gainor 也認為「IMpower150 是第一個證實此治療策略對 EGFR/ALK 陽性患者有顯著效益的隨機研究。這項研究結果與其他研究(包括 KEYNOTE-189)同樣被認為足以改變目前非小細胞肺癌一線治療情況。」

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延伸閱讀:ASCO 系列報導 (一):非小細胞肺癌治療,分子檢測強助攻是關鍵

研究三:CheckMate-227 試驗

第三篇研究由紐約 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心助理主治醫師 Matthew Hellmann 發表,其研究結果顯示,一線給予 nivolumab 合併 ipilimumab 治療,可改善患者 PFS。Nivolumab 的商品名為「保疾伏」,為台灣小野藥品(Ono)之免疫療法藥物。台灣於 2016 年 3 月核准上市,可用於治療非小細胞肺癌等多種癌症。

CheckMate-227 為一大型且開放標籤*(Open label)以及隨機的第三期研究。針對未曾接受過治療的第四期或復發的非小細胞肺癌患者,比較給予 nivolumab 合併 ipilimumab 與含鉑之雙化學治療(platinum-doublet chemotherapy,PT-DC)之治療結果。該試驗除了以 PD-L1 表現外,也將腫瘤突變負荷量(tumor mutational burden, TMB)視為一生物指標。腫瘤突變負荷量獨立於 PD-L1 表現之外,約有 45% 非小細胞肺癌患者屬於高 TMB 族群(≥10 mut/mb)。在 299 名高 TMB 患者中,139 名接受 nivolumab 合併 ipilimumab 治療,160 名接受化學治療。結果顯示,追蹤 11.5 個月後,nivolumab 合併 ipilimumab 治療組的疾病惡化率較化學治療組降低 42%;客觀緩解率( objective response rate, ORR).則較高(45.3% vs 26.9%)。Hellmann 指出「對於高 TMB 患者而言,nivolumab 合併 ipilimumab 的治療策略較化學治療或抗 PD-1 藥物單獨治療有更多好處,反應也更耐久,這可能改變目前的一線治療策略,讓化學治療藥物保留到二線治療時再使用。」此研究也同時發表於《The New England Journal of Medicine》期刊。

研究四:先導性 PD-1 抑制劑於可切除性肺癌 

第四篇研究由 Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治療研究所所長兼 Johns Hopkins 醫學院腫瘤免疫學部長 Drew Pardoll  發表,其研究顯示,早期肺癌患者,術前接受 nivolumab 先導性治療(neoadjuvant treatment)的結果令人期待。

Pardoll 的研究團隊納入 21 名早期、可手術切除的非小細胞肺癌患者,並讓所有患者於手術前接受至少一劑 nivolumab。並檢測其是否出現重大病理反應(major pathologic response,定義為切下的腫瘤中可測得的癌細胞 ≤ 10%)。在 20 名患者中,有 9 名(45%)出現重大病理反應,其中 2 名患者的切除標本中甚至檢測不到癌細胞!部分患者在抗 PD-1 治療後四週即有治療反應。而在 中位追蹤期 12 個月後,20 名患者中有16 名存活且無復發,18 個月時,無復發存活率為 73%,但未達中位無復發存活率。研究人員也分析 nivolumab 治療當天及術後 44 天的血中 T 細胞量,發現治療四週後,血中即可檢測到腫瘤特異 T 細胞(tumor-specific T cells)。這為其假設提供證據,即先導性治療有助提高全身抗癌免疫力。Pardoll 強調「儘管 nivolumab 先導性治療結果還須更大規模研究確認,此時斷言其是否能降低復發率,改善存活率尚言之過早,但我們相信,這種治療方式終究會影響臨床治療,甚至取代手術前的化學治療!」該研究亦同步發表於《The New England Journal of Medicine》期刊。

*開放標籤:臨床試驗的研究者和受試者都清楚了解真實給藥的情況

延伸閱讀:2017 CSCO 衛星會特輯 (一):肺癌標靶治療的最新進展與挑戰

文 / Eco

References:
1. AACR website. http://blog.aacr.org/aacr-annual-meeting-2018-a-round-up-of-practice-changing-lung-cancer-immunotherapy-clinical-trials/
2. Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. [Epub ahead of print].
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02366143
4. Hellmann MD, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. [Epub ahead of print].
5. Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1716078. [Epub ahead of print].

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