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CAR-T 療效? 取決於患者本身 T 細胞?!

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80% 急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)患者接受諾華藥 廠(Novartis) 的嵌合抗原受體 T 細胞(Chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)治療藥物 Kymriah (tisagenlecleucel)之後,療效顯著。然而,該藥物於慢性淋巴性白血病(chronic lymphoblastic leukemia, CLL)治療的臨床試驗中,只有 26 %的 CLL 患者對其有反應。

4 月 30 日(美國時間),美國賓州大學(University of Pennsylvania)醫學院研究團隊已經發現,CLL 患者對該 CAR-T 療法(Kymriah) 的反應取決於患者本身的 T 細胞狀況,擁有健康 T 細胞(早期記憶 T 細胞)的患者對 Kymriah 具有部分或完全的臨床反應,因為健康 T 細胞能幫助 Kymriah 對抗癌細胞,並且沒有受到以前療法的影響。反之,那些缺乏健康 T 細胞的患者則對 Kymriah 沒有反應。此研究刊登於《Nature Medicine》期刊上。

該研究團隊招募 41 名至少接受一劑 CD19 標靶 CAR–T 療法的 CLL 患者,並且分析其 T 細胞的細胞亞群(cell subset)和標記(signatures)。其中轉錄體分析結果顯示,對 Kymriah 有完全反應的 CLL 患者的記憶相關基因表現富集,例如 IL-6/STAT3。然而,對 Kymriah 不具反應者的 T 細胞會提升效應分化(effector differentiation),糖解作用(glycolysis)、耗竭和細胞凋亡(apoptosis)的程序。

該研究團隊接著指出,藉由提升 IL-6 / STAT3訊息傳遞的表現,能讓 T 細胞持續存在於治療過程中,進而影響患者接受 CAR-T 治療的臨床反應。研究團隊隨後分析 8 名 CLL 患者的早期記憶 T 細胞,其中完全反應者的特異性及靈敏度達 100%,進而驗證了上述結果。

該研究團隊接續指出,CLL 患者接受 Kymriah 的持續緩解 (sustained remission)與本身 CD27+CD45ROCD8+ T 細胞比例有關。此外,IL-6 受體高度表現的 CD27+PD-1CD8+ CAR-T 細胞也能預測治療反應以及控制腫瘤生長。

該研究團隊 Joseph A. Fraietta 博士指出,藉由該生物標記,他可以採集 CLL 患者的血液樣本,測量他們的 T 細胞群落分佈,並且有信心地決定他們是否可以應用該療法並預測患者的反應。此外,挑選出能對藥物產生反應的患者的能力,對臨床試驗有很大的影響力,目前這種療法只適用於最有可能獲益的患者,患者也不太可能追求其他治療選項。

該研究團隊 J. Joseph Melenhorst 博士指出,在無反應患者中,上述的 T 細胞比例很低,因此把它們當作起始群體注入人體內是非常困難的。但是,由過去獨立研究顯示,在 CAR-T 治療之前,能加入檢查點抑製劑(checkpoint inhibitors)以及阻斷負調控的療法,能幫助無反應患者引發其反應。他補充表示,還不知道這些 T 細胞亞群的劑量是否會使非反應患者轉變為反應患者。因此,未來,應該招募更多的 CLL 患者進行臨床研究,以幫助回答這些問題並驗證研究結果。

Melenhorst 博士最後表示,利用 T 細胞的生物標記來驗證 CAR-T 療效的方法,是否可以擴展到其他癌症類型,尤其是實體瘤,也是非常重要的議題。

延伸閱讀:CAR-T 引領風騷! 白血病治療新標靶 CD22

參考資料:
1. Nature Medicine (2018). doi:10.1038/s41591-018-0010-1
2. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/april/t-cell-biomarker-predicts-which-cll-patients-will-respond-to-car-t-cell-therapy

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