CAR-T 疗效? 取决于患者本身 T 细胞?!

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80% 急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)患者接受诺华药 厂(Novartis) 的嵌合抗原受体 T 细胞(Chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)治疗药物 Kymriah (tisagenlecleucel)之后,疗效显著。然而,该药物于慢性淋巴性白血病(chronic lymphoblastic leukemia, CLL)治疗的临床试验中,只有 26 %的 CLL 患者对其有反应。

4 月 30 日(美国时间),美国宾州大学(University of Pennsylvania)医学院研究团队已经发现,CLL 患者对该 CAR-T 疗法(Kymriah) 的反应取决于患者本身的 T 细胞状况,拥有健康 T 细胞(早期记忆 T 细胞)的患者对 Kymriah 具有部分或完全的临床反应,因为健康 T 细胞能帮助 Kymriah 对抗癌细胞,并且没有受到以前疗法的影响。反之,那些缺乏健康 T 细胞的患者则对 Kymriah 没有反应。此研究刊登于《Nature Medicine》期刊上。

该研究团队招募 41 名至少接受一剂 CD19 标靶 CAR–T 疗法的 CLL 患者,并且分析其 T 细胞的细胞亚群(cell subset)和标记(signatures)。其中转录体分析结果显示,对 Kymriah 有完全反应的 CLL 患者的记忆相关基因表现富集,例如 IL-6/STAT3。然而,对 Kymriah 不具反应者的 T 细胞会提升效应分化(effector differentiation),糖解作用(glycolysis)、耗竭和细胞凋亡(apoptosis)的程序。

该研究团队接着指出,借由提升 IL-6 / STAT3讯息传递的表现,能让 T 细胞持续存在于治疗过程中,进而影响患者接受 CAR-T 治疗的临床反应。研究团队随后分析 8 名 CLL 患者的早期记忆 T 细胞,其中完全反应者的特异性及灵敏度达 100%,进而验证了上述结果。

该研究团队接续指出,CLL 患者接受 Kymriah 的持续缓解 (sustained remission)与本身 CD27+CD45ROCD8+ T 细胞比例有关。此外,IL-6 受体高度表现的 CD27+PD-1CD8+ CAR-T 细胞也能预测治疗反应以及控制肿瘤生长。

该研究团队 Joseph A. Fraietta 博士指出,借由该生物标记,他可以采集 CLL 患者的血液样本,测量他们的 T 细胞群落分布,并且有信心地决定他们是否可以应用该疗法并预测患者的反应。此外,挑选出能对药物产生反应的患者的能力,对临床试验有很大的影响力,目前这种疗法只适用于最有可能获益的患者,患者也不太可能追求其他治疗选项。

该研究团队 J. Joseph Melenhorst 博士指出,在无反应患者中,上述的 T 细胞比例很低,因此把它们当作起始群体注入人体内是非常困难的。但是,由过去独立研究显示,在 CAR-T 治疗之前,能加入检查点抑制剂(checkpoint inhibitors)以及阻断负调控的疗法,能帮助无反应患者引发其反应。他补充表示,还不知道这些 T 细胞亚群的剂量是否会使非反应患者转变为反应患者。因此,未来,应该招募更多的 CLL 患者进行临床研究,以帮助回答这些问题并验证研究结果。

Melenhorst 博士最后表示,利用 T 细胞的生物标记来验证 CAR-T 疗效的方法,是否可以扩展到其他癌症类型,尤其是实体瘤,也是非常重要的议题。

延伸阅读:CAR-T 引领风骚! 白血病治疗新标靶 CD22

参考资料:
1. Nature Medicine (2018). doi:10.1038/s41591-018-0010-1
2. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/april/t-cell-biomarker-predicts-which-cll-patients-will-respond-to-car-t-cell-therapy

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