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自噬作用關鍵蛋白PI5P4K 讓p53突變癌細胞不會餓死?!

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癌細胞其中一個特性,就像暴食症患者一樣,不斷地剝奪其周圍環境中的營養,以供應其生存和增殖。因此,科學家極力開發試開發能夠「餓死」癌細胞的方法,使癌細胞減緩或停止增殖、轉移甚至凋亡。

近日,SBP 醫學研究院(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)的研究團隊發現,癌細胞藉由能活化自噬作用(autophagy)關鍵蛋白——PI5P4K(Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases)家族(PI5P4Kα 和 PI5P4Kβ),為飢餓(starvation)的癌細胞提供營養,癌細胞就能透過細胞自噬而存活下來。該研究刊登於《Molecular Cell》期刊。

過去科學家對 PI5P4K 家族的生物學功能仍不清楚。然而,該研究團隊指出,PI5P4K 家族在代謝壓力時期的自噬過程中,扮演關鍵作用。藉由基因轉殖技術,使小鼠的 Pip4k2α 基因和 Pip4k2β 基因缺失,進而發現小鼠在禁食期間,其肝臟中會有脂滴(lipid droplets)和自噬囊泡(autophagic vesicles)的堆積。此外,在缺乏 PI5P4K 直系同源物 (ortholog)進而營養不足的蠕蟲(worms)中,發現類似的現象。

在自體吞噬過程中,異常分子或受損細胞的胞器等細胞組分首先被封存在自噬體(autophagosomes)的囊泡內,然後這些囊泡再溶酶體(lysosomes)融合,進而降解囊泡內的細胞組分。該研究指出,缺乏 Pip4k2a 基因以及 Pip4k2b 基因以及腫瘤抑制蛋白 p53 缺失的癌細胞中,自噬體不能與溶酶體(lysosomes)融合,進而減少了乙醯輔酶A(Acetyl-CoA)等關鍵的細胞代謝物以及麩胺基硫(glutathione)和胺基酸等營養物質的供應。

綜合以上結果,PI5P4K 能增強癌細胞適應腫瘤微環境中常見的營養不夠的能力。同時也表示,未來有望藉由 PI5P4K 抑製劑來抑制 p53 突變癌細胞的自噬作用,進而達到治療的效果。然而,仍需要進一步的研究來分析 PI5P4K 的獨特作用以及其與 p53 在腫瘤代謝中的關係。

最後,該研究團隊的 Brooke Emerling 博士指出,由於人類癌症中,p53 突變的頻率很高,再加上用藥物直接標靶 p53 是一件相當困難的事情,所以他們的研究結果為 p53 突變的癌症研究以及治療帶來相當重要的訊息,也就是 PI5P4K 抑製劑可作為該癌症類型或其他自噬相關疾病的的研發候選藥物之一。

延伸閱讀:日本學者研究細胞自噬榮獲 2016 諾貝爾生醫獎

GENExsports

參考資料:
1. Mark R. L, et al. Molecular Cell, 2018; 70 (3): 531 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.037
2. https://www.sbpdiscovery.org/press/study-offers-new-approach-to-starve-p53-deficient-tumors

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