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心臟衰竭致病殺手:肌間線蛋白堆積

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阿茲海默症的主要特徵為大腦內出現 β 類澱粉蛋白質(amyloid beta,  Aβ)以及 tau 蛋白大量堆積。然而,近日由約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)附設醫院的研究團隊發表於《Circulation Research》的一篇研究指出,在患有心臟衰竭(heart failure)小鼠和人類中,其心臟也出現類似的蛋白堆積現象。

該研究團隊首先分析心臟衰竭患者以及非心臟衰竭患者中的心臟組織活檢中的蛋白質情況。接著,他們使用阿茲海默症研究中常用的螢光抗體以及類澱粉蛋白質的新螢光染色(由 Giulio Agnetti 助理教授開發)來顯現和定量肌間線蛋白(desmin)堆積情形。最後他們發現心臟衰竭患者中的肌間線蛋白數量是非心臟衰竭患者的二倍。

該研究團隊也使用了一種常見的小鼠心臟衰竭模型,來尋找肌間線蛋白結塊。在這模型中,主動脈(aorta)被外部壓縮,明顯地增加了心臟的壓力,進而導致心臟衰竭。小鼠主動脈受到其週遭的壓力後,出現了心臟衰竭的症狀,例如心臟增大和肺部充血(lung congestion)。他們再使用相同的抗體和人體組織樣本染色技術來分析肌間線蛋白的情形,結果顯示,心臟衰竭小鼠中的肌間線蛋白增加了一倍以上。

該研究團隊下一步想找出何種形式的肌間線蛋白容易產生堆積。他們先前的研究發現,在肌間線蛋白結構中的第 27 個位點(Ser-27)或第 31 個位點(Ser-31),添加一個或多個化學磷酸根可能會影響它的聚集。因此,他們修飾肌間線蛋白的基因表現,將其中一個或二個磷酸根附在肌間線蛋白上,再用綠色螢光信號標記它們,使其便於觀察,最後再藉由病毒載體放入心臟細胞中。一周過後,他們追蹤綠色螢光發現,Ser-27 和 Ser-31 皆磷酸化的肌間線蛋白的細胞仍在泵送,這種形式的肌間線蛋白合併在肌肉纖維中。然而,有 Ser-31 磷酸化的細胞收縮得更快,並且有更多的綠色堆積產生。由此可見,Ser-27 和 Ser-31 皆磷酸化的肌間線蛋白與維持正常、健康的心臟有關。單一 Ser-31 磷酸化則與肌間線蛋白堆積以及促使心臟衰竭有很大相關性。

此外,該研究團隊也透過正子斷層掃描(Positron Emission Tomography, PET)來檢測心臟衰竭,他們分別對健康和心臟衰竭小鼠注射放射性染料 Amyvid,使他們能藉由 PET 觀察到蛋白質堆積,然後他們發現心臟衰竭小鼠心臟中的 Amyvid 比正常小鼠多 13%。

該研究團隊正計劃在未來的實驗中,收集更多的人體組織樣本,來再次確認其結果,最後還希望找出一種藥物或小分子來防止肌間線蛋白堆積形成團塊,以及設計出更好的治療方法和診斷工具。

延伸閱讀:記憶的小偷:阿茲海默症(上)

GENExsports

參考資料:
1. Circulation Research, 2018; CIRCRESAHA.117.312082 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312082
2. https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/heart_failure_the_alzheimers_disease_of_the_heart

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