訴說生命故事的代謝體學──專訪長庚大學蕭明熙教授

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「代謝體學比起上游的基因體學、蛋白質體學,更靠近病理生理學(pathophysiology);是小分子交互作用的關聯及代謝物存在的藍圖!」長庚大學生醫系的蕭明熙教授興致蓬勃地說。渾身散發著研究熱忱的他,分享自己從化學背景跨入代謝體學的心路歷程、代謝體學在精準醫療時代扮演的角色及相關技術平台,最後也提出對台灣在該領域發展的期許和建議。

多元經驗加上新興產業,激盪出台灣代謝體學的火花

蕭明熙教授自臺大化學系畢業後,赴美投身生物有機化學研究,畢業後於威斯康辛大學(UW, Medison)及市區榮民醫院擔任博士後,結合脂肪酸合成調控與心血關相關疾病的基礎與臨床研究,隨後又獲得美國 NIH Fogarty Fellow 殊榮,前往哥倫比亞大學進修,造就豐富多元的背景知識。1980 年返台後,任職於中研院植物所、1985-2006 年任職於台北榮總,並於陽明大學擔任兼任教授。由於對生醫研究如何應用於藥物開發感興趣,蕭教授於 1990 年前往默克藥廠進修,並參與膽固醇藥物的開發。於台北榮總期間,蕭教授主要進行脂質代謝的研究,之後並主持榮總阿茲海默症的研究團隊。由台北榮總退休後,蕭教授有感於自己深受社會栽培,一心想奉獻於研究,當時正逢蛋白質體學的崛起,此時長庚大學已建立全國最大的蛋白質體學分析技術平台,做為分子醫學癌症研究的核心技術,因此擁有化學及新陳代謝研究背景的蕭教授便受聘到長庚,為剛萌芽的代謝體學奠定基礎。歷經顛簸的開拓期,後獲長庚大學和長庚醫院支持,從基礎研究和臨床皆有涉入,並建立全台最大的代謝體學核心實驗室,也吸引到國際大廠沃特斯(Waters)邀約合作,讓該實驗室首先成為全國唯一可做全面性代謝體分析的核心實驗室。

圖片說明:長庚大學健康老化研究中心核心實驗室,包含:Waters UPCC、UPLC、Xevo TQ-XS、SYNAPT G2-S HDMS 及 Vion IMS QTof 等儀器。來源:由長庚大學健康老化研究中心提供。

長庚大學健康老化研究中心核心實驗室,包含:Waters UPCC、UPLC、Xevo TQ-XS、SYNAPT G2-S HDMS 及 Vion IMS QTof 等儀器。來源:由長庚大學健康老化研究中心提供。

 代謝體的故事,由數據來敘說

代謝體學領域的創始人是英國倫敦帝國大學的尼可森教授(Prof. Jeremy Nicholson),認為要反映健康與病人在細胞個體上的差異,必須將一個生命體中全部的低分子量代謝物以一個全面性、動態化且沒有偏頗的方式呈現,才足以精確地反應突變、藥物處理及疾病進程病理上的差異;因此,尼可森教授強調客觀「數據分析」的重要性──想要代謝體學接近事實,必須由數據來說話。

生產數據的工具,敘寫故事的雙臂

讓數據開金口之前,先得要有可靠數據的產出,即樣品的分析;在生命體系中,原核及真核細胞裡共通存在的小分子約有三千多種,而靈長類加上外在環境因素造成的變異,至少有一萬種以上的小分子相互作用著;所以,若想一探代謝體學的全貌,首先需擁有高門檻的檢測方式。而目前最能深入探討的兩種分析方法,其一是液相層析法配上質譜(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS),其二是核磁共振光譜法(nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR);兩種方式各有長短,好比要將代謝體學推展到巔峰的左右雙臂,缺一不可。

LC-MS 聯用技術強大的分離力和高靈敏度的檢測能力可提供大量且精準的訊號。分別利用完整及碎片化後的分子進行四極桿飛行時間質譜法(Quadrupole Time-of-Flight, Q-TOF),可得知完整分子的滯留時間(retention time)、訊號強度(signal intensity)、電荷/質量(m/z)等組成的訊號結果。前者可巨觀的搜索真正有貢獻、造就差異的代謝物;後者可以藉由代謝物碎裂的方式比照質譜的結果,而得知訊號物的原始結構。NMR 的優點是不太須要前處理且分析速度迅速,在短時間內可大量分析目標代謝物的訊號;雖然它所能偵測的訊號較少、精確度較低,但所偵測到的訊號具結構鑑定的功能。

精準的統計方法,醒目的角色候選

接下來就是要讓數據精確地、條理地藉由統計方法訴說資料中隱藏的秘密。藉由檢測龐大數據中的多變量(multivariates),可得知是否有目標分子存在且造就「樣品體」分群,例如在固定變因相似的狀態下,性別、疾病進程或飲食上會造就出不同的代謝物訊號圖譜,而研究者即可以更進一步探討這些有趣的現象。上述的數據巨觀地給我們總代謝體在不同群體上有差異的大方向,而進一步就是找出貢獻差異的分子訊號──標的代謝物(targeted metabolite);利用 NMR 或 LC-MS 將那些具統計差異的目標分子鑑定結構,並比對大數據資料庫:例如京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG),是一套日本於 1995 年制定的人類基因組計劃,此為關於基因體、酵素代謝路徑以及生物化學物質的線上資料庫;或亞伯達大學(Alberta University)成立的人類代謝體數據庫(Human Metabolome Database , HMDB)。由此可知操縱變因所造成的差異,藉此了解是生化途徑的哪個環節造就生理與病理的差別或疾病的演變,故事便從此展開,並有機會建立對疾病新的假說。

蕭教授表示,代謝體學的訊息是整個生命故事的小結,其資訊包含基因體學及表觀基因體學(epigenomics)等體學的延伸,但又添加了些許花絮所構成的故事,對某些後天導向或環境為主的疾病研究至關重要。癌症是當今精準醫學的紅牌,其原因是癌症診斷可廣泛運用基因體學,然而退化性疾病,例如糖尿病,是由許多基因之間的交互作用,包括表觀遺傳與下游蛋白的多重反應組成,引入代謝體學的由上而下、廣泛性,且較無偏執的特性便可將一個細胞所「經歷」的故事演繹出來。

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當「精準醫療」遇上「代謝體學」

前美國總統歐巴馬提出精準醫療時,除了提出以癌症為重外,另一項開宗明義就提及的疾病是糖尿病。糖尿病牽涉到許多表觀遺傳危險因子與生活形態的交互作用,所以除了基因體大數據外,代謝體學也需列入考量。糖尿病這類型的退化性疾病是由許多原因造成,若沒有個人化的資料統計,許多糖尿病有關的病變是毫無頭緒的;隨著高齡社會的來臨,糖尿病已成為全球關注的重點疾病,而表觀遺傳在這類疾病扮演關鍵角色,最能將之呈現的就是代謝體學,因此代謝體學的大數據將是精準醫學重大依據之一。

此外,蕭教授指出,例如從流行病學的統計上來看,亞裔與歐美人罹患糖尿病的原因與衍生疾病有很大的差異,代表我們不應該單只依循著西方診斷用藥或治療方法來處理台灣人的糖尿病,應從了解疾病緣由來治標又治本。歐美人罹患糖尿病幾乎源於肥胖,最後走向心血管疾病(cardiovascular disease , CVD);然而我們有許多非肥胖性的糖尿病病患,最後也不是完全都走向心血管疾病,而是有許多走向糖尿病腎病變問題。長庚大學在這方面的研究,除了動物模型外,也透過追蹤同一群生活環境相近,有較一致表觀遺傳的群體,例如長庚養生文化村的居民,設法了解糖尿病前期之代謝症候群及心血管疾病與代謝體學的重要關聯。

國有一老,如有一寶 ── 長庚養生文化村的無價之寶

長庚養生文化村是國內老化研究領域的瑰寶,除了心血管及代謝相關疾病外,長庚研究團隊也研究「健康老化」,老年人會經歷的問題,不該僅適用疾病名稱來涵蓋,而是包括多種功能的下降,尤其是「代謝」功能;他們針對長壽且維持健康的老年人,想瞭解代謝體譜型和健康長壽的關聯,避免糖尿病上身是第一要務,也發現腸道微生物的角色於維持健康老化相當重要,第二就是身體的能量代謝能否維持,當代謝效率下降且調整不佳,則體內廢棄物無法排除,成為老化的關鍵問題之一。蕭教授指出,從健康老化的觀點來說,預防糖尿病的發生為首要,另則為維持能量代謝,其次為腸胃道微生物的正向功能,且活越老腸胃道微生物的貢獻可能越大,這些大多是由國內外代謝體學研究出來的結果。由於長庚養生文化村不斷的數據累積,將來可以建立完整健康資料庫,並由基因體和代謝體資料庫的綜合比對,深入了解維持老而健康的智慧。

來源:長庚大學健康老化研究中心提供。

來源:長庚大學健康老化研究中心提供。

每個故事都是經歷重重挑戰,而遺留千史

代謝體學是一個從建立數據、統計分析到資料解讀都相當複雜的領域,必須要有雄厚的核心實驗設備,配合人力與轉譯醫學才能在臨床問題上獲得應用,而未來還有臨床驗證更是艱難的挑戰。最後,蕭教授也分享他建立全方位代謝體學奠基過程的感觸和建議:

  1. 無論是儀器分析的化學背景,或是數據的統計分析和生理病理上的解讀,各領域和研究世代的經驗結合在代謝體學上非常重要。
  2. 讓客觀的數據說話,統計分析是代謝體學訴說故事的出口,要多重角度來判斷,而非單一統計軟體的片面之詞,從資訊到知識要步步為營。
  3. 經驗便是學習的力量,要多分享討論,才能避免用單一角度解釋整體。
  4. 整合各種體學,用系統生物學的研究潛力,挑戰人類重大疾病。

代謝體學是各種體學的下游,也是最後一個體學,要解釋生命現象,多重體學角度缺一不可,無論是觀念上、統計上或是視角上,皆要多元並蓄,才能敘述一口名流千史的生命樂章(資料庫)。他也鼓勵年輕科學家一定要對體學(omics)有所了解,機會是留給準備好的人!

採訪、撰文 / 基因線上總編輯 Thomas Huang 、編輯主任 Jane Lee、You-Hsing Sung

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