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打擊癌症再出招,用CRISPR篩出PARP抑製劑的耐藥性基因

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近日,由英國、保加利亞以及美國共同發表在《Nature Communications》上的研究,發現PARP抑制劑的藥物耐藥性,可能源自於影響酵素編碼基因PARP1的突變。此研究可為未來PARP抑制劑的應用,提供更多的資訊。

多聚 ADP 核醣聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP)為細胞進行修復功能時的重要蛋白質,而 PARP 抑制劑(PARP inhibitor, PARPi)則被應用於癌症治療上,是第一種經 FDA 批准將合成致死 (synthetic lethality)概念應用在癌症臨床治療上的藥物。一般細胞 DNA 損傷時,會開啟細胞內的修復機制,而主要的機制有兩種,一種為修復雙鍊 DNA 斷裂的同源重組(homologous recombination, HR),另一種則是 PARP 所參與的單鏈 DNA 修復。當兩種修復系統都不管用時,細胞無法修復壞損的DNA,便會走入細胞凋亡的程序。合成致死的概念便是將 PARPi 應用在HR本就有缺陷的腫瘤上(如 BRCA1 / BRCA2 變異的乳癌細胞),讓腫瘤細胞進入凋亡,進而治癒癌症。

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PARP1變異於實驗與臨床上皆與 PARPi 耐藥性相關

本次實驗利用「tag-mutate-enrich」的策略,來研究更詳細的 PARPi 毒性機制。研究人員利用 CRISPR-Cas9 的技術,專一誘導出大量 PARP1 等位基因變異,再經過PCR及桑格式定序(Sanger sequencing)檢測後,發現經誘導的 PARP1 突變確實與 PARPi 耐藥性相關。儘管合成致死性已被證實用於 BRCA1 和 PARP1 雙變異的癌症治療,但研究小組仍篩選並評估含有 BRCA1 突變的乳腺癌和卵巢癌細胞中,其 PARP1 有無變異對於 PARPi 的耐藥性,結果發現 PARP1 / BRCA1 雙變異似乎對藥物仍有不同的敏感性。另外,研究人員也追踪了 PARP1 突變的卵巢癌患者,對 olaparib(阿斯利康開發的PARPi 藥物)的耐藥性,證明了 PARP1 耐藥突變在臨床中也極具潛在重要性。

「這樣的研究可以告訴我們如何以及為何發生耐藥性,並為我們提供先的方法來預測新型標靶藥物可能的臨床反應。我們希望我們的研究能夠幫助醫生從一開始就使用最適當的藥物,迅速對早期的耐藥性跡象做出反應,並結合目前已有的治療方式,制定出最佳治療方案,以克服耐藥性的問題。」癌症基因組學研究員Chris Lord表示。期望透過了解患者復發的耐藥機制,可以為後續最佳治療提供信息。

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參考資料: https://www.nature.com/articles/s41467-018-03917-2

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