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【企業合作】新一代伴隨式診斷 Nanostring 精準醫學的實踐?

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「2018 Nanostring 癌症免疫治療—全方位伴隨式診斷暨用戶分享研討會」由冷泉港生物科技股份有限公司(以下簡稱冷泉港)主辦,於 5 月 4 日假台大醫院國際會議中心盛大登場。過去,癌症治療以化療和標靶治療為主,二者雖然可抑制癌細胞生長,但療效皆僅能維持一段時間。近年來,免疫療法透過嶄新的抗癌機轉研究,能提升病人長期存活率,為癌症治療帶來新契機。其副作用雖較少,但使用過程中仍需仔細監測相關症狀及檢驗數值。因此,如何提升免疫治療的效果,例如:尋找可預測療效的生物標誌或合併其他治療,是當前努力的方向,也是熱門研究議題。此次大會邀請 Nanostring 原廠科學家、生物資訊專家及癌症治療之眾多學者及醫生,共同交流,分享彼此的研究,激盪更多火花。

冷泉港的張瑞湖總經理開場致詞表示,希望透過核心實驗室的搭建,將冷泉港的服務包含精準醫療、小動物活體影像以及微生物菌相研究等相關的產品推廣普及,建立更大、更完整的資料庫,協助國內研究人員開發進展、作為醫師診療與用藥參考、提供生技公司及藥廠,作為診斷平台或是藥物開發之用。

張瑞湖 總經理

張瑞湖 總經理

冷泉港產品經理陳詩蕙博士,分享 Nanostring 在精準醫療開發臨床檢測系統的應用,探討如何將臨床研究開發成未來能改變臨床指引的有利工具。她形容 Nanostring 為新精準定量的黃金標準,其再現性(reproducibility)高、專一性高是 Nanostring 的極大優點,拿一份 RNA 樣本做多基因表現的定量,發現再現性很好,因此對於珍貴的臨床樣本,其實就無須再做技術重覆;而且,Nanostring 在各國皆有相關研究報導,以加拿大兒童腦瘤伴隨式診斷之研究成果為例,研究員將樣本與設計的 RNA 探針寄到美國與瑞士,同時進行 Nanostring 的實驗,在三個不同地點、不同操作人員最後皆獲得一致的結果,表示該技術適用於跨國多中心的臨床研究。此外,Nanostring 以機器自動化取代大多數人工,可避免人為誤差的產生,且比起次世代定序(next generation sequencing, NGS)技術,可減少約六個工作天的工時,省時又省力。

陳詩蕙 博士

陳詩蕙 博士

NanoString 亞太區營運總監 Paul Rasmussen 博士於演講中特別提到兩大主題,其一為 Nanostring 的 360 度全方位研究腫瘤免疫學與免疫療法的基因表現套組(PanCancer IO 360 Gene Expression Panel),可用於開發藥物伴隨式診斷、臨床研究之治療策略,以及協助研究人員發表論文。Nanostring 適用於多種研究領域,包含:免疫、感染、基因表現、3D biology (DNA、RNA、蛋白質偵測技術) 等等,而在腫瘤領域的部分,當今最熱門的免疫療法,目前僅 25-30% 的病人有效,而影響其療效的三大因素有:腫瘤細胞、腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)以及免疫反應(immune system’s response),因此該套組致力於偵測上述三個面向,期望以更全方位的角度幫助提升免疫治療之成效,造福更多患者。Dr. Paul Rasmussen 也提及另一項開發重點「digital spatial profiling」,與過往實驗方式不同之處在於,撇開僅看單一目標的做法,透過 barcode 的特殊設計,可一覽多種目標,甚至可讀取所有能偵測到的訊號,讓研究者得以更全面的縱觀檢測結果。

Paul Rasmussen 博士

Paul Rasmussen 博士

輔仁大學附設醫院一般外科主任、輔仁大學醫學系副教授黃其晟醫師從臨床角度切入,探討乳癌多基因標記的現況與未來。乳癌在台灣至今依然是發生率第一的癌症,且好發於高社經地位的女性,因此更受重視。乳癌以基因表現區分不同分子亞型較其他癌症來得更早與完整,乳癌在篩檢及輔助治療已有長足進步,但在臨床預後及風險預測仍有發展空間,而目前可透過一些多基因表現檢測,幫助醫師與病人共同制定合適的治療策略。基因標記分成單基因與多基因,單基因檢測可用於遺傳性乳癌的篩檢,而多基因標記則可用於乳癌病患復發風險預測。臨床上中等風險的病患,即可用多基因檢測作為選擇治療方式的參考。但黃醫師也強調,基因檢測並不是決定乳癌治療必要條件,也不完全適用於所有乳癌病患。

黃其晟 醫師

黃其晟 醫師

臺大醫學院臨床醫學研究所的王弘毅教授表示,以往 B 肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)的研究,多著重在後天免疫(adaptive immunity)的部分,而先天免疫(innate immunity)在此扮演的角色仍舊不甚清楚。B 肝病毒的清除能力與年齡有很大的關係,若 在一歲前感染,約有九成會病患會成為 B 肝帶原者。成年後感染,則僅有不到 5% 會成為慢性帶原者。本次研究藉由建立各年齡的慢性 B 肝病毒感染小鼠模型,探討 B 肝病毒對先天免疫的影響。發現 B 肝病毒引起 的先天免疫主要會改變肝臟巨噬細胞(kupffer cell)與發炎反應相關的單核球 (monocyte)之間的關係,兩群細胞有如平衡蹺蹺板,在未感染時,由巨噬細胞維持平衡,一但感染 B 肝病毒後,巨噬細胞會下降,而單核球會大量進入肝 臟,並分泌促進發炎反應的細胞激素(cytokine)協助清除 B 肝病毒感染。然而, 在年紀小的小鼠模型則看不到該現象,無法激起足夠的免疫反應來清除病毒, 因此產生高比例的帶原。由此可知,年齡對先天免疫清除 B 肝病毒的能力有很 大的影響。王弘毅教授表示,希望能將實驗結果,回歸應用到人體醫療層面, 幫助更多 B 肝患者。

王弘毅 教授

王弘毅 教授

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國衛院癌症研究所的張憶壽名譽研究員,長年投入癌症生物資訊領域,此次他以「如何善加利用高通量的體學資料(making good use of high-throughput omics data)」為題,與聽眾分享高通量技術運用於研究的重點及經驗。張研究員指出,隨著高通量技術的問世,相應的資訊分析也有所進展,改變了研究人員選題的方向,使得研究過程的重點與以往不同,例如:在癌症生物標記的研究上,從過去找尋特定基因到針對整個訊息傳遞路徑、再到看免疫細胞組成等去探究,帶動整個轉譯醫學的發展。其中,張研究員強調,除了選題及樣本資料的收集很重要外,後續的分析方法也不容忽視,而第一步的實驗設計與選對統計模型(model)是成功的關鍵。再者,由於收集樣本資料時,容易因不相關的因素如取樣時間不同、實驗材料批次不同,產生批次效應(batch effect)進而影響分析結果,而透過高通量的資料及主成份分析(principal component analysis, PCA)可降低批次效應造成的偽陽性問題。

張憶壽 名譽研究員

張憶壽 名譽研究員

國衛院林育如博士後研究員表示,在所有台灣婦女癌症中,乳癌的發生率高居第一。目前臨床上分為四種乳癌亞型,包含管腔細胞 A 型 (luminal A)、管腔細胞 B 型(luminal B)、人類上皮細胞生長因子接受器第 2 型(Her2+)過度表現型和基底細胞型(basal-like)三陰性乳癌類等。針對不同病患,作出不同的治療建議,例如 Her2+ 患者採用 Trastuzumab(Herceptin, 賀癌平)結合化療,Luminal A/B 患者採用 endocrine 或 endocrine 結合化療治療。因此,為了實現乳癌的個人化治療目標,他們透過 WGS 取得患者的基因體數據,接著建立染色體圖譜以及基因圖譜,再藉由PanCancer IO 360平台,探討乳癌中腫瘤、腫瘤微環境和免疫反應之間的交互作用。未來,該平台可望應用於免疫治療的評估,以及監測癌細胞對於免疫治療的反應。

林育如 博士後研究員

林育如 博士後研究員

國衛院癌研所副所長洪文俊教授指出,胰臟癌患者的五年存活率為所有癌症中最低。接著提到,每個癌症通常會有 3~6 個驅動基因突變(driver gene mutation),而在胰臟癌患者中,KRAS 和 p53 為最常見的基因突變,各佔 90% 和 50 %,另外常見突變類型為 WNT 訊息傳遞路徑相關基因,例如 AXIN1、RNF、APC 等。隨後,他們建立二組胰臟癌動物模型,其一為  KRAS、p53 突變(KPC),其二為 KRAS、p53 及 APC 突變(KPA),進行不同藥物治療的研究。過去研究顯示,血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)在胰臟癌形成過程中,也扮演重要角色,而 Src 訊息傳遞路徑也會影響 PDGF 所誘導之腫瘤惡化,因此他們讓 KPA 和 KPC 老鼠使用 Src 抑制劑 dasatinib,結果發現,dasatinib 治療 KPA 老鼠效果佳。洪教授特別指出,該研究讓醫師能給適當的患者,給予對的藥,這就是精準醫學的精髓。此外,洪教授也指出免疫治療對胰臟癌的效果非常差,2015 年研究指出,免疫療法客觀反應率(OPR)很低,最主要的原因為腫瘤微環境影響。

洪文俊 教授

洪文俊 教授

國衛院癌症研究所的江士昇助研究員指出,口腔癌為癌症的前五名,復發患者的存活率不高,找出這些復發率高的患者的生物標記(biomarkers)相當重要,所以國衛院也建立口腔癌基因體圖譜。而生物標記的獲得方法可分為基因層次(
gene level)或訊息傳遞路徑層次(pathway level)。他們的研究團隊採用訊息傳遞路徑分析方法(pathway analysis,又稱 gene sets analysis),分析特定腫瘤微環境的路徑或是功能變異。更具體地說,他們採用的是基因集富集分析方法(gene set enrichment analysis, GSEA),能檢測基因集合而不是單個基因的表達變化,預期得到更為理想結果。他也提到,樣品預備的 protocol 及 SOP 相當重要,例如,從新鮮冷凍樣本、福馬林固定石蠟包埋樣本(formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE)萃取核酸的過程中,可能會有些許 的人為操作誤差,而NanoString平台對於這種誤差似乎較不敏感。此外,他更表示,後續的數據處理及校正、注意腫瘤免疫浸潤(immune infiltration score)、 探針設計(probe design)等都是需要特別留意之處。

江士昇 助研究員

江士昇 助研究員

台大醫院腫瘤醫學部陳偉武主治醫師表示,現今免疫療法大多是指免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),臨床上免疫檢查點抑制劑,例如合併使用 CTLA-4 抑制劑 ipilimumab 與抑制劑 nivolumab 治療黑色素瘤患者的效果優於單獨使用 nivolumab 治療。然而,並非將所有的免疫療法結合起來都有不錯的效果,例如吲哚胺 2,3 – 雙加氧酶 (indoleamine 2,3-dioxygnease-1, IDO-1) 免疫抑制劑治療黑色素瘤有不錯的效果,但 PD-1 結合 IDO1 組合療法的第三期臨床試驗結果卻不如預期。也發現某些 PD-L1 表現缺失的患者對 PD-L1 抑制劑仍有些許效果,這是未來可進行探討研究的方向。陳醫師接著表示,IFN-ϒ 在免疫調控中,扮演相當重要角色,若患者的 IFN-ϒ 表現佳,再用 PD-1 抑制劑於黑色素瘤會比較有效,在各種腫瘤癌症分析中,不能只分析 T 細胞,仍須分析其他細胞,例如抗原呈現細胞、巨噬細胞等。

陳偉武 主治醫師

陳偉武 主治醫師

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