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假如人類基因突變機率像草履蟲,沒有人會得癌症?

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突變-當 DNA 複製出錯

假如沒有突變,生命將缺乏變化,不可能由簡單的單細胞結構,演化成如此複雜的人類。某些突變能帶來優勢,對生存有利,例如高海拔缺氧環境的適應力;然而,突變卻也會造成遺傳性疾病、讓人得到癌症。還有許多突變,既不有利,也不有害,就是個沒有存在感的遺傳變異(最適合作為追溯遺傳史的「祖源分析」材料)。

絕大部分生物以 DNA 為遺傳材料,假如 DNA 複製時產生錯誤(RNA 病毒亦同),製造出與本來不同的核苷酸,例如把 A 做錯成 G,而修復機制又沒能成功修理,那麼和原本不同的序列就會保留下來,成為基因組中新的變異。

了解突變發生的機率,也就是突變率(mutation rate)相當重要。知曉突變率能有很多用途,像是探討不同生物間的親緣關係,了解如茲卡病毒之類傳染病的傳播歷程;癌細胞更是以突變聞名,知道突變率,才能追蹤癌症的演化,評估治療方案。

在過去,想計算少數基因的突變率還能辦到,但是延伸到整個基因組並不容易。基因組很大,突變率就算再高,突變總數也一定是九牛一毛,佔整體的比例很低。不過隨著 DNA 定序技術突飛猛進,如今即使定序幾十個基因組,也不是太費力氣。科技進步使得遺傳學家,能夠深入探討有關突變率的問題。

今年三月底舉行的「Mutation Rate Evolution Meeting」,請到多位研究突變率的學者與會;Science 新聞特別報導了這場研討盛會。

延伸閱讀:《未來人類:人類將演化到哪裡去?》-認識演化法則,思考我們的將來

遺傳多樣性愈大,突變率愈低

比較親代與子代基因組之間的差異,能夠得知突變率。歸功 DNA 定序技術的發達,遺傳學家算出約 40 種生物的突變率,而且取樣全面,包括單細胞的原核生物、單細胞真核生物,以及各式多細胞生物,特別是人類的猿猴近親們。

不同生物的突變率藏著什麼玄機?若是再加上「有效族群量(effective population size )」這個數據,將能看出非常有趣的趨勢:有效族群量愈小,突變率愈大,兩者呈現反比關係。

有效族群量,意思是一種生物中,參與生殖的個體總數;假如遺傳多樣性愈高,估計的有效族群量就會愈大。有效族群量未必和當下的個體數目成正比,最知名的案例就是人類;人類祖先演化史上一直人口不豐,還經歷過瓶頸,損失大把多樣性,使得儘管如今超過 70 億人口,卻仍沒有累積多少遺傳差異,有效族群量估計值只有一萬人左右。

人類的幾種靈長類親戚,突變率都差不多,是已知生物中最高的。牠們的有效族群量也都很小,黑猩猩、非洲綠猴稍微低於人類,紅毛猩猩、大猩猩則是稍高。相比之下,蜜蜂的有效族群量更大(16 萬),突變率明顯比人類低;黃果蠅與老鼠 80 多萬,突變率又更低一些。

至於單細胞生物們,不論是原核的大腸桿菌,或是真核的草履蟲,有效族群量通通超過 5 億,是所有生物中最高的一群;而它們的突變率,也處於各種生物中最低的極端。Kelley Harris 博士表示,假如人類細胞修復 DNA 的能力如草履蟲強大,將不會有機會罹患癌症。

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人類突變率為什麼這麼高?

演化名家 Michael Lynch 提出「漂變障礙假說(drift barrier hypothesis)」,解釋突變率與有效族群量為何呈現反比。生物演化時,若 DNA 序列隨機變化稱作遺傳漂變,相對於天擇是非隨機的,一個變異若是有利,頻率就會增加,反之亦然。在較大的族群中,天擇作用的力量較強;而較小的族群內,漂變會增加影響力。

新突變誕生後,有害的機率大於有益,因此天擇理論上傾向降低突變率。然而人類由於演化史大部分時間中,算是人口不多的小族群,因此漂變比天擇更有影響力;換句話說,天擇掃除有害突變的效果不是太好。所以靈長類突變率高的原因,是牠們的族群太小,導致漂變影響力太大,使得天擇無法有效降低突變率(例如優化 DNA 損傷修理基因的能力)。

突變也可能受到外在環境影響。另一有趣的發現是,在歐洲新石器時代早期,農夫基因組中由 C 變 T 的突變,遠超過採集狩獵族群。Kelley Harris 猜測是由於農夫營養不良,造成基因缺陷,使得 C 變 T 這一類突變增加所致。若是推論正確,意謂環境會影響突變率。

漂變障礙假說很有意思,營養匱乏影響突變率聽來也很合理,隨著基因體學進展,未來更多研究將能闡明這些論點是否正確。當我們更了解遺傳奧秘,實在的應用將隨之而來,總是如此。

文 / 寒波

延伸閱讀:讓基因檢測更正確 從非洲探索失落的遺傳多樣性

參考文獻:
1. Mutation Rate Evolution Meeting 2018. http://spfeiferlab.org/meeting/
2. Why microbes are better than people at keeping DNA mutations at bay
http://www.sciencemag.org/news/2018/04/why-microbes-are-better-people-keeping-dna-mutations-bay
3. Sung, W., Ackerman, M. S., Miller, S. F., Doak, T. G., & Lynch, M. (2012). Drift-barrier hypothesis and mutation-rate evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(45), 18488-18492.
4. Sniegowski, P., & Raynes, Y. (2013). Mutation rates: how low can you go?. Current biology, 23(4), R147-R149.

(作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《同名的粉絲團》,歡迎參觀、拍打、與餵食)

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