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外來巨噬細胞喧賓奪主 恐使心臟受損惡化

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根據衛生福利部統計資料顯示,心臟疾病高多年都位居十大死因第二名,僅次於癌症,平均每年每十萬人中有約 80 人死於該疾病,且死亡率逐年升高。

心臟疾病可分為缺血性心臟病(ischemic cardiomyopathy, ICM)和充血性心臟病(nonischemic cardiomyopathy, NICM)。ICM 主要發生原因為,供給心臟養分及氧氣的冠狀動脈(coronary artery)發生粥狀動脈硬化(atherosclerosis)且狹窄,使得血流量減少,心肌得到的氧氣和葡萄糖養份減少,心肌細胞就會發生缺氧甚至壞死,所以 ICM 又稱為冠狀動脈心臟病。然而,長期高血壓、瓣膜病(valvular disease)和基因突變引起的 NICM 的主要原因。

在 ICM 患者中,心臟組織損傷位置,會引起常駐心臟巨噬細胞(resident macrophage)於心臟受損位置增殖,而且單核細胞(monocyte)也會浸潤在受損位置,以調節傷口癒合和發炎的心臟。此外,巨噬細胞也在 ICM 發生後的心肌遠端非缺血區積累,進而調控心臟重塑。

骨髓巨噬細胞會取代心臟常駐巨噬細胞使心衰竭惡化

2014 年刊登於《Proceedings of the National Academy of Sciences》研究結果顯示,在心臟衰竭小鼠模型中,骨髓巨噬細胞會取代常駐心臟巨噬細胞,並且聚集於心臟並引起發炎,進而導致心臟進一步損傷。若阻斷骨髓巨噬細胞進入心臟,就能保護心臟常駐巨噬細胞群,進而使它們繼續留在心臟中,進而促進心臟修復和再生。然後,透過 CCR2(chemokine C–C motif receptor 2)蛋白可區分這二種巨噬細胞,沒有 CCR2 蛋白表現的巨噬細胞起源於心臟,具有 CCR2 蛋白表現的巨噬細胞則來自於骨髓。當骨髓巨噬細胞 CCR2 蛋白被抑制時,該類型的巨噬細胞就無法再進入心臟,進而降低受損的心臟發炎、氧化性損傷,進一步修復。

心臟常駐巨噬細胞

心臟常駐巨噬細胞

延伸閱讀:真心不騙?免鍛鍊身體卻能修復心臟功能的 CT1 蛋白

血液循環巨噬細胞於受傷晚期進入心臟 使病情惡化

近日,同樣刊登於《Proceedings of the National Academy of Sciences》一篇研究結果,也再次證明免疫系統能直接影響心衰竭的觀點。該研究採用壓力超負荷肥大(pressure overload hypertrophy, POH)的 NICM 小鼠模型,結果顯示常駐心臟內的巨噬細胞在心臟受傷後,迅速被激活並保護心臟免受損傷。然而,在心臟傷害晚期,血液中循環的巨噬細胞進入心臟並使疾病惡化,雖然這二種細胞是相同類型的巨噬細胞,但卻有不同的功能。

該研究更發現 KLF4 可扮演調控常駐巨噬細胞增殖和血管生成功能的關鍵角色。當 KLF4 缺導致心臟常駐巨噬細胞的局部增殖降低,並且使經橫向主動脈縮減手術後 7 天的心肌巨噬細胞總數顯著減少。另一個重要結果為 KLF4 也控制血管生成,他們發現 KLF4 基因剔除動物表現出顯著的心臟衰竭易感性,主要原因為血管生成能力降低進而導致心肌細胞死亡。

「好的老師帶你上天堂,不好的老師直接帶你進套房。」同樣地,好的免疫細胞保護你的心臟,不好的免疫細胞讓你心臟受損。因此該研究團隊 Mukesh K. Jain博士表示,如果能阻止血液中的免疫細胞進入心臟,就可以改善動物模型的心臟衰竭。因此阻斷免疫細胞遷移,代表了 NICM 的一種新型治療方法,而該技術正申請專利中。

延伸閱讀:心臟衰竭致病殺手:肌間線蛋白堆積

文/Parker Yang

參考資料:
1. https://www.mohw.gov.tw/cp-16-33598-1.html
2. JCI Insight. 2016 Aug 4;1(12). pii: e87315.
3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Nov 11;111(45):16029-34.
4. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 15;115(20):E4661-E4669.
5. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/preventing-movement-of-specific-immune-cells-improves-heart-disease-symptoms/81255777

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