標靶免疫細胞而非神經細胞! 止痛藥濫用問題現曙光

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國內外濫用處方止痛藥的問題層出不窮,因為它除了抑制患者的神經系統傳輸疼痛的神經訊號之外,也會刺激大腦引起興奮。其中,成分像鴉片的化合物“類鴉片”(opioid)為最常見的處方止痛藥,它對神經系統的影響,與由罌粟花提煉出來的海洛因等毒品類似。對此,科學家也致力於尋找替代療法來代替類鴉片藥物,以減少其濫用之問題。

近日,由華盛頓大學醫學院(Washington University School of Medicine)研究團隊發表於《The Journal of Neuroscience》一篇研究顯示,抑制巨噬細胞表面上的血管張力素第二型受體(Angiotensin II receptor, AT2R)之後,能減緩患者的疼痛,特別是慢性神經性疼痛的患者,例如糖尿病神經病變等疾病,使得解決止痛藥濫用的問題出現一道新曙光。

該研究團隊表示,他們原本期望透過已非類鴉片藥物 EMA401(減緩帶狀皰疹病毒感染引起的持續神經疼痛),來抑制神經細胞上的 AT2R,進而達到緩解疼痛的效果。然而,出乎意料的是,EMA401 並沒有標靶神經細胞上的 AT2R,它反而標靶巨噬細胞上的 AT2R,來緩解患者的疼痛。

血管張力素會誘導小鼠的 AT2R 和細胞損傷感覺離子通道 TRPA1的活化,促使小鼠產生週邊機械性疼痛感覺。然後,他們進一步發現,在小鼠和人類背根神經節(human dorsal root ganglia, DRG)感覺神經元中,AT2R 並不會表現。相反地,在週邊/皮膚的巨噬細胞上,AT2R 會表現且活化,並且誘導小鼠和人類 DRG 感覺神經元活化。此外,藉由週邊巨噬細胞的化學遺傳耗竭(chemogenetic depletion),能減弱血管誘導的週邊機械性疼痛過敏反應。

當他們減少小鼠體內巨噬細胞的數量時,經血管張力素注射的小鼠似乎沒有感受到疼痛。但在幾天內重新增加巨噬細胞的數量,小鼠對疼痛的反應又恢復了。此外,從糖尿病神經病變患者腿部採集的皮膚活檢組織中,也發現巨噬細胞和退化神經纖維的數量增加,支持了上述小鼠和細胞研究中的觀察結果。

該研究作者 D.P. Mohapatra 副教授對此表示,與類鴉片藥物不同,巨噬細胞標靶藥物的美妙之處在於它不會穿過血腦障壁(blood brain barrier),因此人們能立即消除許多潛在的有害副作用,以及成癮和濫用的可能性。此外,透過擴大巨噬細胞潛在標靶的範圍,未來將有助於開發慢性神經性疼痛療法。

延伸閱讀:疼痛治療新曙光 Amgen 與波士頓兒童醫院攜手探索疼痛基因

文/Parker Yang

參考資料:
1. http://www.notodrugs.org.tw/drugfacts/painkillers/what-are-painkillers.html
2. https://medicine.wustl.edu/news/targeting-immune-cells-provides-non-opioid-pain-relief-in-mice/
3. The Journal of Neuroscience, 2018; 3542-17 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3542-17.2018
4. J Pain Res. 2017; 10: 439–443.

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