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血液細胞基因體變化 可望成為白血病診斷的章魚哥?!

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世界杯正如火如荼地進行,多年前「章魚哥」神準預測8場比賽結果,瞬間爆紅成為全球最知名動物。近日,科學家們發現人類一群血液細胞的基因體變化,可望早期預測人類罹患急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML),使得這些血液細胞有望成為白血病診斷的章魚哥。

由英國 Wellcome Sanger 研究所、歐洲生物資訊學研究所(European Bioinformatics)、美國多倫多大學和以色列 Weizmann 研究所組成的國際研究團隊使用深度定序(deep sequencing)技術發現,AML 患者在突然發病之前,其血液細胞中存在基因體變化。

該研究團隊指出,在進展成 AML之前,患者的白血病前期(pre-leukemic)造血幹細胞和前驅細胞(hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)會先進行複製擴增(clonal expansion),而在 HSPCs 中堆積體突變(somatic mutations)。然而,類似的突變也發生在年齡相關的複製性造血(age-related clonal hematopoiesis, ARCH)中,隨著年紀增長,而在健康個體的 HSPC 內堆積。

他們接著收集 95 名 AML 發病前 6.3 年的血細胞和 414 名健康個體的血細胞(對照組)進行深度定序分析,尤其是 AML 相關基因。然後,他們發現 73.4% 的 AML 患者發生 ARCH,而 36.7% 的對照組發生 ARCH;同時,ARCH 相關突變的中位數會隨著年齡增加而增加,並且在 AML 患者中更高。他們接著發現,在 AML 患者和對照組中,DNA 甲基轉移酶基因 DNMT3A 和表觀遺傳基因 TET2 為最常見的突變基因,但它們呈現較少的 AML 惡性轉化風險。然而,他們也發現患者的 TP53 和 U2AF1 若發生突變,隨後罹患 AML 的風險相當地高。最重要的是,該研究團隊確定 ARCH 和進展成 AML 的“突變狀況”是非常不同的。

該研究作者 Liran Shlush醫學博士更進一步表示,最具預測性的突變是 U2AF1(2個密碼子)、SRSF2(1個密碼子)、IDH1(1個密碼子)、IDH2(2個密碼子),因為突變的IDH1/2抑制會抑制 TET2,而 U2AF1 和 SRSF2 則為剪接體(spliceosome)的重要調控因子。

此外,該研究團隊發現另一件有趣的結果,較高的血細胞分佈寬度(blood cell distribution width, RDW)與進展為 AML 的風險之間存在顯著關連性(p = 0.0016)
,因為 RDW 通常在評估貧血時使用。該團隊然後使用機器學習來創建 AML 預測工具,他們確定能夠在診斷前 6 到 12 個月預測 AML ,且其整體特異性為 98.2%。

Shlush醫學博士最後總結表示,雖然該研究結果可望有助於早期診斷,但他們不會把此方法視為液態生物檢體(liquid biopsy),因為液態生物檢體是從血漿中收集 DNA,而他們是從血細胞中觀察 DNA。此外,雖然態生物檢體篩檢在更晚期階段診斷癌症的準確性較高,但與他們的研究有所不同,因為他們能是發病前 6-7 年的早期檢測方式。

延伸閱讀:次世代定序(NGS) 能否成為白血病復發診斷工具?

文/Parker Yang

參考資料:
1. Nature. 2018. doi: 10.1038/s41586-018-0317-6
2. https://www.cancertherapyadvisor.com/hematologic-cancers/researchers-pinpoint-factors-associated-development-acute-myeloid-leukemia/article/779188/
3. https://medicalxpress.com/news/2018-07-roots-leukemia-reveal-possibility-people.html

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