胰島素失效,總是高血糖的魚,竟然沒有糖尿病

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糖尿病,大家一定都不陌生。罹患糖尿病的人類,有九成屬於第二型糖尿病,其中一項症狀是胰島素作用低下,使得血糖失調,衍生健康問題。然而最近科學家發現,有種胰島素失調的魚類,血糖濃度時時居高不下,竟然能免於糖尿病的困擾!

墨西哥洞穴裡,看不見的魚

這種魚叫作墨西哥麗脂鯉(Mexican tetra,學名 Astyanax mexicanus),有些住在一般的河流,也有些住在洞穴內。整個墨西哥有 30 處洞穴住著這種魚,有 Tinaja、Pachón、Molino 三地的樣本用於這回實驗。[1][2]

洞穴魚演化上不是單一起源。過去研究知道,Tinaja 和 Pachón 的魚屬於同一來源,源自同一群河流親戚;Molino 卻是源於另一群。兩者本來都住在河裡,獨立進洞變成洞穴魚,皆已超過百萬年之久,可見牠們的適應都很成功。

洞穴魚久居暗無天日、常常斷糧而營養不足的環境,演化出許多適應之道-視覺退化、能量代謝、耗氧量、代謝率變低;可想而知,這群看不見的魚,代謝方式一定相當獨特。

一系列實驗得到的結論是:與外頭親戚相比,洞穴魚總是高血糖。

無法控制血糖,仍非常健康

對人類與大部分動物來說,保持血糖恆定相當重要。進食後血糖升高,此時胰島素會促進血糖降低,等到血糖不足時,升糖素(glucagon)又會讓血糖回升。

第二型糖尿病病患之所以無法控制血糖,不是胰島素不足,而是細胞對胰島素的反應不佳,導致胰島素無法正常作用,此一現象稱作胰島素抵抗(insulin resistance,或是翻譯為胰島素阻抗)。

洞穴魚無法降低血糖,多半與胰島素有關。會不會是胰島素分泌不足造成?與親戚相比,洞穴魚製造胰島素的組織並無不同,胰島素與升糖素的濃度也沒有差異,甚至直接由人為給予胰島素,也不影響牠們的血糖。總總跡象看來,關鍵不在胰島素本身,而是胰島素的作用。

胰島素要發揮功能,有許多基因牽涉其中。比較不同地點的魚,研究團隊發現 Tinaja 和 Pachón 洞穴魚的胰島素受器基因(insra),第 211 號胺基酸由本來的脯胺酸(proline)變成白胺酸(leucine),此一改變(P211L)會弱化胰島素受器的接收能力,造成胰島素抵抗。

太多術語不易理解,白話文:洞穴魚的胰島素受器壞掉了。

 

延伸閱讀:精準醫療:單基因型與第二型糖尿病 策略大不同

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胰島素受器的關鍵突變

魚和人類一樣,一份 DNA 遺傳物質有兩套。胰島素受器基因的 P211L 遺傳變異,實際上有多普遍?本來住在河流的 71 個樣本,此一變異完全不存在;原產洞穴的魚至少具有一套,多數兩套皆是,顯示這個基因改變,對於適應洞穴環境確實關鍵。

幸運的是,儘管河流與洞穴的墨西哥麗脂鯉分家上百萬年,彼此卻沒有生殖隔離,可以交配生下後代。研究團隊培育兩種魚的混血後裔,發現配備 P211L 的後代,血糖更高,長更大隻,體重多出 27%。斑馬魚是最常見的魚類模式動物。為了更了解基因突變的效果,研究者以 CRISPR 基因改造斑馬魚,得到類似的結果。

一系列實驗表示,胰島素受器基因上的 P211L 突變,確實與血糖失調、胰島素抵抗、體重增加息息相關。令人訝異的是,假如人類的胰島素受器壞掉,體重會變輕,可是一樣的基因突變,卻會讓魚類變胖。魚與人的差異,具體機制值得未來探討。

大自然的演化實驗-血糖失調仍保持健康,不只一種方式

前文提過,假如人類產生胰島素抵抗,人體無法控制血糖,是典型的第二型糖尿病症狀,然而洞穴魚卻非常健康。牠們和住在河流的親戚相比,生殖力並無減低,而且壽命都能超過 14 歲,甚至當親戚出現老化現象時,牠們也能避免歲月的痕跡。

長期高血糖另一種症狀,是累積糖化終產物(advanced glycation end-products),負面影響健康。不過來自 Tinaja 與 Pachón 洞穴的魚,卻也沒有這個問題。假如知道怎樣辦到,或許能應用於糖尿病的治療!

在時常斷糧,營養不足的洞穴環境,墨西哥麗脂鯉演化出壞掉的胰島素受器,保持血糖高漲;卻同時配備未知的機制,能避免如糖尿病的弊端,這是非常有趣的演化適應。

同樣有趣的是,另一處源自不同祖先的 Molino 洞穴魚,也是高血糖,胰島素受器基因卻沒有突變。另一點不同在於,牠們的糖化終產物更高,可是似乎不影響健康,也不影響壽命,看來牠們演化出另一種未知,卻同樣成功的適應方式。

深入探討與人類有別的血糖控制機制,不但能認識演化的奧妙,也能提供有用的線索,思考對抗糖尿病的策略。

延伸閱讀:來自「腰內肉」的糖尿病救星? 幹細胞重組胰島 β 細胞

文 / 寒波

參考文獻:
1. Riddle, M. R., Aspiras, A. C., Gaudenz, K., Peuß, R., Sung, J. Y., Martineau, B., … & Borowsky, R. (2018). Insulin resistance in cavefish as an adaptation to a nutrient-limited environment. Nature.
2. The healthy diabetic cavefish conundrum
https://www.nature.com/articles/d41586-018-03242-0/

(作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》,歡迎參觀、拍打、與餵食)

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