守護人體的免疫哨兵: cGAS 分子結構首次曝光

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科學家於 2012 年發現一個人體免疫反應的關鍵哨兵——環鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS),它能偵測外來和癌症 DNA 的存在,並且誘導引起身體防禦的訊息傳遞。但科學家對其結構和關鍵作用仍然不清楚。

近日,由哈佛醫學院附屬 Dana-Farber 癌症研究所組成的研究團隊首次解析了人類 cGAS 的結構,以及它如何標靶特定的外源 DNA,並且區分人類與其他哺乳動物的 cGAS 差異,使它成為人類獨有的功能蛋白,該研究刊登於《Cell》。

該研究團隊表示,cGAS 通常在細胞中處於休眠狀態,但是一旦 cGAS 感覺到細胞核外存在 DNA,它就會產生另一種化學物質 cGAMP,cGAMP 可作為觸發先天免疫反應的第二傳訊分子(second messenger,或稱第二信使),進而引發一種分子訊息傳遞反應,提醒細胞異常存在 DNA。最後,在其反應結束時,細胞會進行修復,若損壞無法修復,細胞就會自我破壞。因此,細胞的健康和完整性取決於 cGAS 能夠區分無害的 DNA 與外來 DNA 或細胞損傷和壓力過程中釋放的自身 DNA。

對此,該研究團隊 Wen Zhou 博士後研究員表示,這是一種人體很好的平衡機制,可以使免疫系統保持平衡,因為過度活躍的 cGAS 能引發自身免疫反應或自身攻擊,反之,若 cGAS 不表現而未能檢測到外源 DNA 可能導致腫瘤生長和癌症。

他們也更進一步利用與 cGAS 相似結構功能的霍亂酶(cholera enzyme)在細菌中重建人和小鼠 cGAS 的功能。其次,設計了一種嵌合或混合形式和包含人和小鼠的遺傳物質的 cGAS。然後,他們比較了雜交 cGAS 辨識 DNA 對抗完整小鼠和完整人類蛋白質的能力。接著,他們觀察了不同類型 cGAS 之間的活化模式,逐步縮小三者之間差異 DNA 活化的關鍵差異。結果顯示,在人和小鼠的 cGAS 中,雖然有 116 個胺基酸有所差異,而其中只有二個胺基酸能解釋 cGAS 功能的改變。實際上,人類 cGAS 能高精度地辨識長鏈 DNA,而忽略短片段 DNA。相反,小鼠 cGAS 則不能區分長鏈 DNA 和短片段 DNA。此外,負責感知長鏈 DNA 和耐受短 DNA 的二種胺基酸僅在人類和非人類靈長類動物中發現,例如大猩猩,黑猩猩和倭黑猩猩。

在最後一組實驗中,該研究團隊使用了 X射線晶體學的可視化技術解析出人類 cGAS 的活性形式的原子結構,並且揭示了其精確的分子變異,使其能選擇性及專一性地與長鏈 DNA 結合,同時忽略短片段 DNA 。

解析 cGAS 分子結構及其功能和應用。(來源:Cell, 2018 DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.026.)

該研究資深作者 Philip Kranzusch 助理教授表示,人類 cGAS 的結構和作用機制一直是免疫學和癌症生物學中的關鍵缺失片段,但他們的研究結果補足該重要差距,更重要的是,能為小分子藥物的設計提供關鍵訊息,使得藥物能標靶人類蛋白質的獨特結構特徵,也有望提高目前正在開發的 cGAS 調節藥物治療癌症的準確度,因為一些正在開發的實驗性免疫療法主要以來小鼠 cGAS 的結構去設計,其與人類 cGAS 結構有重要的差異。

延伸閱讀:首次解析出端粒酶結構! 抗老化及抗癌的新時代來臨?

參考資料:
1. Cell, 2018 DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.026.
2. https://hms.harvard.edu/news/guardian-cell

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