守護細胞的神盾局特工 保護 DNA 斷裂並協助修復

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科學家於近日發現細胞中有一種全新的蛋白質複合物“Shieldin”,能保護和修復 DNA,能增加抗癌效果,就好比在電影及電視影集中,能保護人民並且對抗黑暗勢力的神盾局(S.H.I.E.L.D.)特工。

加拿大多倫多大學分子遺傳學系 Daniel Durocher 教授為首的研究團隊發現了該蛋白質複合物,由 SHLD1、SHLD2 和 SHLD3 所組成,並將它命名為 Shieldin。Shieldin 能保護 DNA 斷裂處並且控制其修復方式,避免發生癌症,當它突變時,可能會造成多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase, PARP)抑制劑產生抗藥性,該研究刊登於《Nature》。

該研究團隊首先利用 CRISPR/Cas9 技術,期望能找出癌細胞對 PARP 抑製劑藥物(如olaparib、talaoparib)以及鉑類化療藥物(如 cisplatin)產生抗藥性的相關基因突變。皇天不負苦心人,後來他們發現 Shieldin 在此扮演相當關鍵的角色。

他們也發現在健康的小鼠細胞中,Shieldin 會附著在斷裂 DNA 的末端,因此 DNA的鈍端(blunt end)必須直接粘在一起,這是修復 DNA 的一種更快速但卻更複雜的方法,而且它會在產生免疫反應時,製造且合適的抗體,因此,當 Shieldin 發生突變時,可能會導致免疫相關疾病。

不管在實驗室培養和小鼠體內的癌細胞中,當他們將突變插入 SHLD1、SHLD2 和 SHLD3 時,能阻止 Shieldin 形成,同時也阻止 Shieldin 保護斷裂的DNA末端,如此一來,細胞能夠藉由不同的方法自由地修復 DNA,PARP 抑製劑也失去功效,產生抗藥性。

該研究團隊 Chris Lord 教授對此表示,他們接下來需要證明這些突變實際上發生在患者體內,並且具有臨床重要性。若能進一步驗證,Shieldin 有望成為一種新的監測治療和發現早期抗藥性的生物標記。

倫敦癌症研究所首席執行官 Paul Workman 教授也表示,該研究真激勵人心,不但發現一個全新且相當重要的 DNA 修復參與者,更是指出癌症的弱點,也激發未來更多人開發此類精準抗癌標靶藥物。此外,DNA 修復是一個維持生命的重要基礎過程,對癌症治療也有重要影響,該研究讓人們了解細胞修復 DNA 的機制,取得了重大進展。

英國癌症研究中心 Justine Alford 博士也表示,對於由 BRCA 基因缺陷導致癌症的患者來說,PARP 抑製劑是一種重要的治療方法,但不幸的是,它們並不適用於所有人。然而,該研究有助於科學家進一步理解為什麼會這樣,並且未來若能在人體臨床試驗得到證實,這些訊息不僅能幫助那些可能無法從這些藥物中獲益的人,還可以使他們免於可能無法治療的治療,但也可以辨識可能從不同治療中受益的人。因此,未來需要更多這樣的研究,以幫助治療更加精確。

延伸閱讀:CRISPR 結合 DNA 修復系統修飾單核苷酸 基因編輯將更精準!

參考資料:
1. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0340-7
2. https://www.utoronto.ca/news/u-t-scientists-uncover-dna-shield-crucial-roles-normal-cell-division-immune-system-and-cancer
3. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180718143055.htm

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