防疫第一線的基因科技:全球第一支次單位藍耳病疫苗體現創新抗病毒策略

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全球動物疫苗市場估計在2015年已突破100億美元,到2025年更預計會倍增至200億美元左右,以牛、豬、和雞疫苗居大宗。2016年全球豬隻疫苗約有17.84億美元的產值,對於防範豬隻疫病和降低畜牧損失實在功不可沒。不過病毒、細菌、寄生蟲等防疫對象也不會善罷甘休,尤其像豬隻最常見的疾病如口蹄疫 (foot-and-mouth disease, FMD)、俗稱「藍耳病」之豬生殖與呼吸道綜合症 (porcine reproductive and respiratory syndrome, PRRS)、病毒引起之豬流行性下痢 (porcine epidemic diarrhea, PED)、經典豬瘟 (classical swine fever, CSF)、和豬流感 (swine flu) 等,均屬於重組和突變性極高的RNA病毒,因此疫苗也須隨病毒的演化持續改良方能維持效力。

傳統疫苗製法是採用致病病毒,將其去活性成為不活化疫苗 (inactivated vaccine),或是降低其毒性製成活病毒減毒疫苗 (live attenuated vaccine)。但在面對RNA病毒時,流行病毒株可能與不活化疫苗中的病毒差異甚大,疫苗也就無法發揮保護效力;而活病毒減毒疫苗則有可能在施打後發生與野外毒株或流行毒株重組的風險,讓防疫工作適得其反。所幸基因科技近年的興起也帶給疫苗研發許多新的思維和工具,對產業發展具有重大意義。

Herd of young piglet on hay and straw at pig breeding farm

藍耳病的防疫難題

約莫20年前,口蹄疫是最令豬農聞之色變的疫病,迄今在世界各地已合計造成數千億美元的損失和上千萬豬隻被撲殺的衝擊。不過從90年代中期開始,俗稱「藍耳病」之豬生殖與呼吸道綜合症 (PRRS) 悄悄成為豬農最關注的疫病,目前也是美國和歐洲經濟衝擊最大的豬隻病症。研究模型預測嚴重的PRRS感染可對單一大型豬場 (1000頭母豬的規模) 造成高達65萬歐元的損失,相當驚人。儘管如此,PRRS的防治在過去一直仰賴具有與野外毒株重組風險之活病毒減毒疫苗,因為不活化疫苗保護效力有限,即使對於和疫苗成分一模一樣的病毒也無法完全保護。面對傳統疫苗的限制,各界轉而投入以基因科技為基礎的重組疫苗 (recombinant vaccine),包含採用病毒特有蛋白質和其他免疫促進蛋白質的次單位疫苗 (subunit vaccine)、可表現病毒抗原的DNA疫苗、或利用載體加強免疫反應之載體疫苗等。近來陸續有研究嘗試使用DNA疫苗、轉殖植物產生之病毒蛋白疫苗、以及無法複製之活病毒疫苗,但其疫苗成本太高及在豬隻的保護效力均不佳。

延伸閱讀:知己知彼 百戰不殆! 「全球病毒體計畫」力抗流行性疾病

嶄新的抗病毒策略在首支核准上市的藍耳病次單位疫苗得以實現

不過在2017年,由韓國首爾國立大學 (Seoul National University) 獸醫病理學系之團隊針對一項新型PRRS次單位疫苗所進行的研究顯示,在21-42日齡之豬隻施予該疫苗後,再於63日齡投予PRRS第1型 (PRRSV-1,北美株) 或第2型 (PRRSV-2,歐洲株) 病毒,則有施打疫苗之豬隻的體溫、肺臟、病毒量、和免疫等表現均優於未施打疫苗之豬隻。2018年在韓國進行的田間試驗顯示,受孕母豬分別在懷孕期間第58天和第79天施予該疫苗後,流產率相較於未接受疫苗之母豬下降64%,每窩平均離乳仔豬數則提升37%。有趣的是,韓國這兩項研究所探討的疫苗,正是由台灣廠商瑞寶基因研發之PRRSFREE®次單位疫苗,2012年於台灣取得藥證上市成為全球首支PRRS次單位疫苗。PRRSFREE®疫苗的特色是活化豬隻本身的免疫反應以有效打擊PRRS病毒,原理是將去毒性之綠膿桿菌 (Pseudomonas) 外毒素載體與PRRSV-1和PRRSV-2之開放閱讀框 (open reading frame, ORF) 產物ORF1、ORF5 (PRRSV膜蛋白)、ORF6 (PRRSV膜蛋白)和ORF7 (病毒殼蛋白) 結合,利用大腸桿菌表現並純化重組蛋白,讓這些次單位蛋白抗原得直接進入攸關免疫反應強弱之樹突細胞,進而強化免疫反應並產生免疫記憶。

在台灣的田間試驗結果顯示在分娩前8及5週使用疫苗後,順利分娩的比例提高25%,每窩平均仔豬數提升1.5頭,成效良好。目前瑞寶基因正致力擴增PRRSFREE®疫苗成為雙價或多價疫苗,同時也將此次單位疫苗技術運用在豬環狀病毒2 (porcine circovirus-2, PCV2)、CSF 等疫苗的開發,未來更準備研發PRRS+PCV2+SEP三合一次單位疫苗。

 

瑞寶-疫苗發酵

疫苗發酵(瑞寶基因提供)

瑞寶-疫苗特寫

疫苗特寫(瑞寶基因提供)

瑞寶基因在動物疫苗市場上交出亮眼的成績單,然而一路走來並不容易

瑞寶基因的章修綱董事長提到,1988年創辦的瑞安大藥廠是個很重要的起點,不僅對國際新藥研發法規及臨床實務有更多了解,也建立標準化流程,為之後成立的生寶臍帶血、瑞寶基因、生控基因、及安基生技奠下良好基礎。2003年爆發SARS疫情,生寶開始投入免疫相關領域的研發,爾後與農業科技研究院的動物科技研究所合作,將「對標靶細胞專一的融合抗原」及「逆向基因工程技術」兩項專利技術平台技轉至瑞寶基因,進而創造更能提升豬隻對PRRSV免疫力的次單位疫苗,是目前全球唯一研發PRRSV次單位疫苗成功的企業。

章董2

瑞寶基因 章修綱董事長

提到該技術平台的特色,章修綱董事長表示:「我們是全球首先利用標靶免疫細胞傳輸系統發展出之PRRS次單位疫苗,也是全世界第一支藍耳病的次單位疫苗。傳統疫苗是在體內產生抗體以預防外來病毒,但若病毒早已存在體內或組織內則不見得有效;而此平台是啟動T細胞免疫反應攻擊病毒,和傳統的活病毒疫苗相比,沒有病毒重組的風險、亦沒有活病毒疫苗造成的初期免疫抑制。該技術也擁有台灣、美國、中國、韓國、澳洲、與歐盟之完整專利保護。」瑞寶基因事業開發部經理張家榮博士則補充,PRRSV病毒株大致可分為歐洲株和美洲株,目前台灣較常使用的美洲株病毒疫苗對歐洲株並沒有抵抗力;而瑞寶PRRSFREE®疫苗是由蛋白質次單位組成,不含病毒,故相較國際大廠生產之PRRS活病毒疫苗不僅安全性較高,對於歐洲株、美洲株、甚至中國及東南亞的高致病性病原株也都具有保護力。瑞寶基因亦可透過基因定序技術快速取得病毒基因序列,最快可在不到三個月的時間內設計並量產出對抗新的突變病毒株的疫苗,較傳統疫苗開發快上許多,是對付爆發性流行傳染病的一大利器。

瑞寶觀音GMP廠

瑞寶基因觀音廠。(瑞寶基因提供)

策略調整:從競爭到雙贏的kingmaker概念

瑞寶技術除了獲得台灣農民青睞,也已在俄羅斯、菲律賓、韓國、泰國等地取得藥證與訂單。關於營銷地點的選擇,章董事長表示:「我們將全球劃分為三個區塊:其一是中國,可說是個獨立的市場;其次為歐美、加拿大、澳洲,中歐美加澳我們積極的尋找策略夥伴合作;其三則是亞洲,如日韓、俄羅斯、東南亞一帶,目前屬於瑞寶原廠銷售。」然而在去年,瑞寶基因做了策略上的調整,從與其他疫苗廠商的競爭關係,轉換為「造王 (kingmaker)」的概念,致力將與瑞寶合作的企業推向世界第一邁進,主打化敵為友,尋求雙贏。在各大國際會議及今年六月的第25屆國際豬病大會 (International Pig Veterinary Society Congress, IPVS 2018) 尋找合適的策略夥伴,未來希望拓展到牛、羊、貓、狗等其他哺乳類動物,甚至禽類的疫苗。

專利申請放眼全球,呼籲相關單位多加支持

對於生技人相當關心的專利申請,張博士表示,瑞寶的技術平台獨步全球且布局完善,目前沒有其他競爭者,在專利申請上並不困難,反而是在產學合作的經驗中,發現學界在專利申請上,通常只注意到台灣及美國的專利,而缺乏歐洲及中國的專利申請,因此「全球化」的概念相當重要,除了專利寫作,專利涵蓋的範圍也是關鍵。最後,張博士說:「其實,台灣農業生技有很好的技術涵量,若只評估台灣市場,產值容易被低估,較不受重視;但若評估全球市場,台灣農業生技的產值是相當可觀的,希望官學界及大眾上能多給予支持,幫助台灣的農業生技行銷全世界。」

【本文由瑞寶基因股份有限公司贊助】

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