進擊的清道夫! 大腦淋巴系統有望翻轉老化及相關疾病!

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2015 年之前,科學家普遍認為大腦中並沒有淋巴系統,直到弗吉尼亞大學(University of Virginia )神經科學系 Jonathan Kipnis 教授的研究團隊發現大腦被淋巴系統包圍。

近日,他們更進一步發現腦膜淋巴管(meningeal lymphatic vessels)能運送由大腦生成的蛋白質、代謝廢物和其它分子,有助於維持腦液中的認知功能和蛋白質的平衡,而且與正常老化和阿茲海默症等神經疾病有很大的關聯性,該研究刊登於《Nature》。

他們首先將一種能破壞血管的藥物注射至小鼠腦膜中腦室大池(cisterna magna,亦稱小腦延髓池)中,進而破壞其腦膜淋巴管。然後,他們將螢光追蹤分子注射到腦室大池中。結果顯示,在缺乏腦膜淋巴管的小鼠中,追蹤分子未到達深頸部淋巴結。同樣地,向腦實質(brain parenchyma)注射追蹤分子,減少組織間隙液(interstitial fluid, ISF)引流進入深頸部淋巴結。

接著,他們發現腦膜淋巴管的破壞導致小鼠空間定向和恐懼記憶的缺陷,其次發現海馬體的基因表現變化類似於神經退行性疾病,可推知大腦的海馬體在這些行為中,扮演關鍵角色,也可證明腦膜淋巴管引流腦 ISF 和腦脊髓液是正常認知功能所必需的。

該研究團隊也觀察到老化會縮短腦膜淋巴管直徑和覆蓋範圍,以及降低從 ISF 和腦脊髓液到深頸部淋巴結的追蹤排出量。然後,他們藉由病毒載體將血管內皮生長因子-C(vascular endothelial growth factor C, VEGF-C)基因送入老化小鼠的腦室大池中,接著活化血管生長的訊息傳遞路徑,最後增加腦膜淋巴管的直徑,促使腦脊髓液能恢復引流至深頸部淋巴結,同時也恢復老鼠的空間定向感。

他們透過二種阿茲海默症小鼠模型觀察燒灼腦膜淋巴管的效果,其中由神經元產生 β-類澱粉蛋白質(amyloid beta, Aβ)並且分泌到 ISF 中。燒灼導致和加速 Aβ 在腦膜中和腦實質中堆積,並造成小鼠的認知缺陷。然而,當小鼠模型的腦實質首次出現顯著的 Aβ 堆積,腦膜淋巴管中並沒有發生任何明顯的結構或功能變化。在此時間點,活化 VEGF-C 基因訊息傳遞路徑,也無法預防任何一種模型中的認知障礙,顯示小鼠的早期 Aβ 堆積和認知障礙是由另一種清除途徑的破壞引起的,該研究團隊則推測經血管清除(transvascular clearance)異常為最大的可能機制。也就是,老化使經血管清除途徑逐漸惡化,會增加腦膜淋巴系統負擔。如果達到淋巴系統的能力,這可能導致 Aβ 堆積、ISF 和腦脊髓液中的其他蛋白質的淋巴引流錯誤。因此,腦膜淋巴管和血管之間的動態關係似乎調節了大腦中的蛋白質平衡。

該研究團隊表示,他們將與生物製藥公司 PureTech Health 合作,共同研究腦膜淋巴管系統在人體中的作用,以及開發一種能改善人體淋巴管表現的藥物,更期望透過腦膜淋巴管改善血流,克服先前的阿茲海默症治療方法的障礙。

延伸閱讀:無心插柳柳成陰 皰疹病毒可能誘發阿茲海默症

參考資料:
1. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0368-8
2. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180726085721.htm
3. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05763-0#ref-CR6

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