預知細胞未來的讀心術:RNA 變化速度

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為了維持生物體器官的正常運作,細胞會保持動態變化。現今單細胞(single cell)分析技術已能夠一次分析一個細胞的運作,但該技術只能紀錄細胞活動的靜態快照,也就是分析細胞即時凍結的狀態。但仍無法預測細胞下一步的動態變化。

近日,哈佛醫學院研究團隊突破“細胞凍結”限制,藉由一種數學模型,推算出 RNA 變化速度,進而預測“細胞決策”的動態過程,也就是透過 RNA 變化速度,能清楚地告訴人們,細胞的下一步將做什麼,以及去哪裡。該研究刊登於《Nature》。

該研究團隊指出,在特定時間時刻,細胞都會調高或調低數百或數千個基因表現,以至於 mRNA 表現不同。當細胞中的新生 mRNA 穩定產生和成熟 mRNA 降解,表示細胞無意圖改變其本質或過程時,處於平衡狀態,確保細胞能保持恆定量的全功能 mRNA 分子以維持其現狀。然而,過多的新生 mRNA 被剔除或細胞行為的變化太小,代表一個細胞正在轉向的跡象。

因此,他們藉由測量不同階段 mRNA 表現比例,他們就能夠預測細胞的軌跡和最終狀態,也就是它試圖變成什麼類型的細胞。例如,藉由分析大腦神經元前驅細胞(progenitor cell)在“成熟時期”產生的不同 mRNA 的數量,他們能找出細胞在哪裡,以及它將分化成傳遞神經訊息的成體神經元或支持且滋養神經元的膠質細胞。

為了驗證該模型的準確性,他們藉由測量幾個數據集中的細胞標記,來測試其預測強度,包含成熟和分化過程中小鼠和人體組織細胞的訊息。他們也藉由分析單一細胞的 RNA 圖譜,例如來自人類前腦神經元前驅細胞或神經內分泌小鼠細胞的前體,準確地捕獲了這些細胞正在變化的狀態,並且成功預測細胞未來狀態。其次,在另一組實驗中,該模型也準確地預測了小鼠神經元受到光刺激而產生變化的最終狀態。

此外,在另一個更複雜的例子中,他們先從小鼠海馬體(與長期、短期記憶功能以及空間定位有關)的一組分化細胞中取得細胞,以 RNA 變化速度作為該細胞動態變化的預測因子,然後他們分析超過 18000 個單細胞中的 RNA 速度,以確定方向並預測腦幹細胞或中間前驅細胞的最終命運。同樣地,結果證實該模型能準確預測細胞的未來變化。

該研究資深作者 Peter Kharchenko 助理教授表示,以 RNA 變化速度預測細胞動態變化,就好像觀察餐廳廚房中的廚師所排列的食材,就能確定他們接下來會提供什麼樣的菜餚。

該研究的共同資深作者 Sten Linnarsson 教授指出,令他們特別興奮的是,該新方法有望幫助人們理解大腦發展的機制,同時也為人類大腦發育障礙(例如精神分裂症和自閉症)的問題提供線索。

文/Parker Yang

延伸閱讀:單細胞定序 不需進行全基因組增幅

參考資料:
1. RNA velocity of single cells, Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0414-6
2. https://phys.org/news/2018-08-scientists-cellular-decision.html#jCp

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