造血幹細胞的遺傳變異,與血癌有什麼關係?

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有些造血幹細胞,比同類貢獻更多成熟白血球

人的身體要正常生理運作,需要依靠許許多多血液細胞;如白血病、血癌般高知名度的疾病,就是人體製造血球的機制出了問題。每個人在正常狀況下,約攜帶一到兩萬個造血幹細胞(hematopoietic stem cell),所有成熟的血球細胞都是由造血幹細胞複製、分裂而成。

一個人在同一個時間點擁有很多血球,就像一個族群一般。假設一個人擁有一萬個造血幹細胞,那麼此人每一個成熟的血球,來自某一特定造血幹細胞的機率,乍看之下應該是一萬分之一;然而,現實中不一定總是如此平均。

以白血球來說,科學家早已觀察到有些人白血球來源的分佈並不平均。某些造血幹細胞比同類分裂更多次、生長更迅速,能製造更多血球,或是衍生而成的成熟血球能生存更久。上述因素都將導致少數造血幹細胞,製造的血球產物在整體族群中的比例超過萬分之一(0.01%),可能達到 2%、20%,甚至是極端到 90% 之多!這類比同類更有存在感的造血幹細胞被叫作「複本(clones)」,此現象則稱作「複製性造血作用(clonal hematopoiesis)」。[1]

複製性造血作用會使得少數造血幹細胞,不成比例地影響成熟血球的組成比例。過往研究發現,具有複製性造血作用的人,約有 10% 後來成為血癌病患。此一數據可以由兩個方向解讀:第一,仍有 90% 的人沒有問題,可見即使存在複製性造血作用,大多數時候也不太會影響健康。第二,擁有複製性造血作用的個體,罹患血癌的機率比一般美國人高出 10 倍,意謂它是值得提早注意的健康風險。

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分辨同一個人,具有不同遺傳特徵的白血球

由已知訊息判斷,某些造血幹細胞比同類更有存在感,導致的複製性造血作用,多半不會影響健康,某些時候似乎又與血癌有著關聯性。若是能釐清哪些遺傳因素會導致疾病,哪些又是不影響健康的中性突變,對於醫學上預防、診斷、治療血癌應該很有幫助。

然而, 相關研究過往有著技術上的困難,除了個體樣本數有限,造成統計效力有所侷限之外,最大障礙來自難以分辨取自同一個人,遺傳特徵不同的白血球-只要占整體白血球比例超過百分之一,就能算是有複製性造血作用存在,可是舊的分析方法卻要等到特定白血球的比例,高達 15 到 20% 才能偵測到。

所幸隨著資料累積加上技術進步,兩個困難都已解決。新發表於 Nature 期刊的論文,由記錄英國族群遺傳與醫療訊息的「UK Biobank」,選取 151202 位參與者進行分析;他們採樣時的年齡介於 40 到 70歲,除此之外,還有取樣以後 4 到 9 年健康狀況的追蹤。另一方面,新的分析方法,可以偵測只占整體白血球族群 1% 的遺傳變異,靈敏度遠遠超出過往的 15 到 20%。[2]

來自同一個人的血液中,彼此卻具備不同遺傳特徵的白血球,之間遺傳上的差異稱作「mosaic chromosomal alterations(mCAs)」。研究團隊由新的樣本中一共觀察到 8342 個 mCAs,其中 5901 個來自低於整體比例 5% 的白血球,若是舊方法將會被遺漏,可見新法的優越性;在性質方面,有 71% 是失去某一段 DNA 片段,29% 則是獲得 DNA 片段。

White blood cell circulation.

White blood cell circulation.

先天遺傳變異,將影響白血球的後天突變

在白血球的基因組中,找到這麼多之前未知的 DNA 變異。研究團隊判斷許多白血球的突變只是正常存在的遺傳變異,應該與健康缺乏關係。不過也有 6 個遺傳變異,會影響染色體上其他區域後續突變的機率,似乎因此與提高血癌風險有關。

出乎論文作者預料之外的是,白血球一些罕見的突變乍看之下好像是隨機發生,實際上卻會受到位於基因組其他部分,既有遺傳變異的影響。

每個人都從父母的生殖細胞(精、卵)繼承了一套獨一無二的基因組,上頭存在許多先天的遺傳變異(inherited variant),一個人往後一輩子的所有細胞都根基於此。另一方面,與生殖無關,如白血球般的體細胞,皆由造血幹細胞分裂、發育而成,每次細胞複製的時候,每一個白血球的基因組都有產生後天突變(acquired mutation)的機率。

研究團隊交叉分析之下,發現基因組中若是存在某些先天變異,將會影響後天突變誕生的機率。有趣的是,這些影響的效果有好有壞,有的突變能促進細胞增生與生長,為該種細胞的複製性造血作用提供解釋;卻也有些先天變異與後天突變,一前一後作用的結果是:讓抑制腫瘤形成的基因失去作用,而導致血癌產生。

若是未來證實這些 DNA 變異確實與疾病相關,它們將能作為早期偵測的遺傳指標,具有醫療應用的價值。但是論文作者強調,目前所知仍很有限,進入臨床還要等待一段時間。

延伸閱讀:血液細胞基因體變化 使白血病診斷大邁進!

文/寒波

參考文獻:
1. Rise of the clones
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-07/hms-rot071118.php
2. Loh, P. R., Genovese, G., Handsaker, R. E., Finucane, H. K., Reshef, Y. A., Palamara, P. F., … & Price, A. L. (2018). Insights into clonal haematopoiesis from 8,342 mosaic chromosomal alterations. Nature, 1.

(作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《同名的粉絲團》,歡迎參觀、拍打、與餵食)

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