不只傷口感染 DNA損傷也會引起免疫反應

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當人體出現傷口受損時,其鄰近細胞會釋放細胞激素,使受傷該部位的血液流量會增加,因此造成紅腫,此時巨噬細胞和顆粒細胞會被吸引到傷口處,吞掉已進入該部位的任何細菌,並清除死細胞。如果身體需要更多的支援,B 細胞也會前往感染部位,開始產生抗體,並將入侵者標示為需要消滅的目標物,然後 T 細胞會被召集到傷口部位,會產生毒殺作用,並且促進巨噬細胞一同消滅不速之客。

除了上述的防護機制之外,有趣的是,免疫系統也能檢測人體的細胞 DNA 何時受損。近日,由英國蘭卡斯特大學(Lancaster University)研究團隊發現,由太陽紫外線、化學物質或化療中使用的基因毒性藥物造成的 DNA 損傷,就像細菌或病毒感染人體一樣,也會引起免疫反應。該研究發表在《Molecular Cell》上。

一般來說,當人體受到感染時,環鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)能辨識細胞質中的病毒 DNA,然後會活化 DNA 感受轉接子(adaptor) STING,接著再活化其下游轉錄因子 IRF3,進而誘導人體產生免疫反應。令人意外地,該研究團隊發現 DNA 受損引起的免疫反應,但是並非透過 cGAS-STING 訊息傳遞路徑,而是透過另外一條與 DNA 修復有關的 ATM-PARP-1- STING 訊息傳遞路徑。

他們首先透過化療藥物 Etoposide 破壞角質細胞(keratinocyte)中的DNA,然後使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術修改其細胞以刪除特定免疫基因發現,當 DNA 受損時,DNA 修復因子 PARP-1 會與 ATM 結合,會分別活化 TRAF6、磷酸化的 p53 和E3泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase)IFI16 等轉錄因子,促使它們出核之後,接著與 STING 結合形成另一種 STING 訊息傳遞複合物,再來活化下游的轉錄因子 NF-κB,進而誘導相關免疫反應。

二種不同的 STING 訊息傳遞路徑                               (圖來源:Molecular Cell, 2018; 71 (5): 745 )

該研究第一作者 Leonie Unterholzner 博士表示,他們已經發現了一種新的方法,使得皮膚細胞能直接引起免疫反應,而且人類免疫細胞能透過該警報系統來檢測受損的皮膚細胞。此外,該研究成果使他們跨出非常激動人心的第一步,但未來仍需更努力將該成果應用於臨床醫學上,例如癌症免疫療法。

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參考資料:
1. Molecular Cell, 2018; 71 (5): 745 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.07.034
2. http://www.lancaster.ac.uk/news/how-our-immune-system-detects-broken-dna

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