藥物開發新顯學:中分子藥拘束胜肽

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在藥物開發上常聽到大分子藥如蛋白質藥物(專利過期後稱生物相似藥, biosimilar),小分子藥即化學合成藥物(專利過期後稱學名藥, generic drug),而近年來藥物開發人員開始注意到中分子 ── 拘束胜肽(constrained peptides),不僅具有抗體(大分子)參與蛋白質間交互作用、或蛋白質-DNA複合體交互作用的優點,也擁有小分子較容易穿透細胞抵達標的之特質,且屬於易於溶解的環狀物質,適合開發成口服藥物,因此拘束胜肽便成為許多藥廠正積極開發的新藥。

拘束胜肽的類型

拘束胜肽有許多不同的形狀和大小,目前最常見的類型有三種,第一種為由單一個胺基酸環組成的胜肽,主要研發公司包含 Ra Pharmaceuticals 和 Polyphor 等。第二種類型為由烴連接體(hydrocarbon linkers)釘合的 α-螺旋胜肽組成的鉤環肽(stapled peptides),主要由 Aileron Therapeutics 研發。第三種為具有二個胺基酸環的雙環多肽,會受到核心化學連接器的限制,主要由 Bicycle Therapeutics。

拘束胜肽藥當前的發展

目前,有七種拘束胜肽已進入臨床試驗階段(圖一)。由 Apellis Pharmaceuticals 研發的環肽 APL-2 和 Polyphor 研發的murepavadin 皆於今年初進入第三期臨床試驗。其中,APL-2 標靶補體因子C3(complement factor C3),主要治療陣發性夜間血紅素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH);murepavadin 是一種環肽抗生素,能標靶綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)中的脂多醣運輸蛋白D(lipopolysaccharide transport protein D)。

目前進入第二期臨床試驗的拘束胜肽藥物包含 Ra Pharmaceuticals 研發的 RA101495、Polyphor 研發的 Balixafortide、Aileron Therapeutics 研發的 ALRN-6924。其中,RA101495 是一種補體因子 C5 的環肽抑製劑,主要治療 PNH,預計今年底進入第三期臨床試驗;Balixafortide 為 CXCR4(chemokine receptor type 4)的抑制劑,能治療轉移性乳癌;ALRN-6924 能標靶 MDMX 和MDM2 等基因,治療週邊 T 細胞淋巴癌。

此外,Bicycle Therapeutics 研發的 BT1718 進入第 1/2a 期臨床試驗,由Santhera 和 Polyphor 共同研發的 POL6014 則進入第 1 期臨床試驗。其中,BT1718 標靶 MT1-MMP(membrane type 1 matrix metalloproteinase),主要治療多發性固體腫瘤;POL6014 為人類嗜中性球彈性酵素(human neutrophil elastase)的抑制劑,主要治療囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)。

表一、正在臨床試驗中的拘束胜肽藥物。

延伸閱讀:小分子藥物的製程

 生技藥廠攜手合作 拘束胜肽逐漸成為藥物開發顯學

上述臨床試驗的藥物只是拘束胜肽研究的冰山一角,許多生物科技公司也與大型藥廠進行拘束胜肽技術合作,並且取得不錯的進展。例如,日本 PeptiDream 透過其胜肽開發平台(peptide discovery platform system,PDPS)與楊森藥廠(Janssen)、Genentech、默克(Merck)、賽諾菲(Sanofi)、諾華(Norvatis)、安進(Amgen)、拜耳(Bayer)等 18 個合作夥伴,攜手進行將近 100 個拘束胜肽研究項目,並成功將其技術平台轉移到 Bristol-Myers Squibb(BMS)、諾華(Novartis)、Eli Lilly、Genentech 和 Shionogi 等 5 家大型藥廠,幫助他們後續的藥物開發,也幫助不少新創公司進行開發,目前預估該平台的市值超過 50 億美元。

此外,FogPharma 研發的拘束胜肽——細胞穿透性微小蛋白(cell-penetrating miniproteins, CPMPs),同時具有生物藥對靶點的強效結合力,以及小分子藥進入細胞的能力。今年五月中,更在 B 輪融資中籌集了 6600 萬美元用於開發下一代短纖維肽蛋白。

PeptiDream 執行長 Patrick Reid 對此表示,PeptiDream 最初並沒有意識到拘束胜肽有多強大,但當該領域的科學家開始嘗試各種肽技術時,就會發現拘束胜肽相當有趣,也具有成為新藥的潛力。

與小分子和抗體相比,拘束胜肽雖然還是一種新鮮的藥物開發對象,但隨著越來越多生技藥廠攜手合作開發它,仍可能成為藥物開發的主流,不過,如何維持中分子的溶解度及細胞穿透能力是開發過程中所面臨的挑戰。

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文/Parker Yang

參考資料:
1. Nature Reviews Drug Discovery volume 17, 531–533 (2018)
2. https://doi.org/10.5059/yukigoseikyokaishi.75.1171
3. http://pe.pedaily.cn/201805/431370.shtml
4. http://www.giievent.tw/chi524956/macrocyclics.shtml

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