破解休眠癌細胞 可望降低癌症復發風險

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回顧過去數十年大藥廠開發癌症藥物的過程,不難發現,大部分發展重點著重於開發能夠迅速殺死腫瘤細胞的藥物。然而,僅標靶分裂中腫瘤細胞的藥理機制,反而會錯過一種分佈於全身的休眠癌細胞(dormant cancer cell)。它們並不常見,或者更精確來說,目前仍然缺乏偵測方法,科學家很難從身體數兆個正常細胞中將它們篩選出來。因此,許多癌症病患在初步治療成功,人生重燃希望之際,卻忽略這群悄悄地成為復發根源的細胞以及它所造成的威脅,而在因癌症死亡患者中,大約有 90% 患者與休眠癌細胞有關。

有越來越多證據顯示,休眠癌細胞在發育早期就脫離母體腫瘤,然後通過血管進入體內,轉移到其他組織、器官。 BMP-4、BMP-7、TGF-β2 、TSP-1 或 p38a/b 訊息傳遞路徑的活化,都會促使它們維持休眠狀態,直到某些未知因子喚醒,便立即分裂,形成新的腫瘤。

休眠癌細胞研究日增月益

人們意識到也逐漸意識到休眠癌細胞是一個重要的臨床標靶,許多研究癌症科學家的想法也已開始轉變 ,希望將分散在全身、看似沈默的惡性細胞在成為新腫瘤之前,將它當作藥物作用的標的消滅掉。

相關研究團隊在啟動研究的當下,隨即遇到瓶頸,例如癌症的小鼠模型被設計用來產生快速生長和高致死性的母體或原發性腫瘤,但是,緩慢生長的腫瘤才是研究休眠的對象,才能提供研究人員足夠時間去消滅癌細胞,並且能夠在原發腫瘤被移除長時間過後持續追蹤。然而,好消息是,已經有幾個實驗室取得了進展,他們培育能夠追蹤休眠細胞超過一年時間的老鼠模型。未來,研究人員一旦有辦法分辨出休眠癌細胞,確定它們表達哪些基因,就能確定誘導休眠的因素以及可喚醒細胞的觸發因素。有了這些資訊,科學家就有可能防止細胞醒來。

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開發中的檢測技術

辨識休眠癌細胞的技術持續進步中,像是以北卡羅萊納州達勒姆杜克大學醫學院細胞生物學家 Joshua Snyder 博士為主研究團隊使用螢光標記混合物來鑑定和追蹤表達癌症相關基因的細胞,以及華盛頓州西雅圖弗雷德哈欽森癌症研究中心的遺傳學家 Jason Bielas 博士為主的研究團隊使用特定 DNA 序列對這些細胞進行條形碼分析,讓 DNA 檢測方法更便宜,且能以 10 億分之一的細胞分辨率鑑定休眠癌細胞。

嶄新的藥物開發方向

2015年,紐約市西奈山伊坎醫學院的 Aguirre-Ghiso 教授表示,結合 5-azadeoxycytidine 與 retinoic acid 等二種已被核准的藥物,如能促使體外培養與小鼠的前列腺癌細胞進入休眠。該研究的臨床藥物試驗正由西奈山醫院的腫瘤學家 William Oh 博士招募前列腺癌患者。

此外,其他研究團隊也正在尋找徹底殺死休眠細胞的方法。像是癌症研究人員 Veronica Calvo-Vidal 團隊與 Eli Lilly 藥廠合作,研究如何徹底殺死休眠細胞。他們發現一種 PERK 蛋白抑製劑在休眠癌細胞中有異常高度表現量,然後在小鼠的早期研究發現,該抑製劑也能殺死癌細胞。該團隊仍正在分析個別休眠細胞的基因表現,以更多地了解抑製劑作用的機制。

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文/Ching-Hsu Yang, Parker Yang

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05445-x
2. Marx, V. Nature Methods 15, 249-252 (2018).
3. Sosa, M. S. et al. Nature Commun. 6, 6170 (2015).

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