隨時能昏睡 可能是免疫系統出錯了

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猝睡症(narcolepsy)是嗜睡症的一種,台灣平均每 2000 人,約有 1人罹患猝睡症,多數患者於 10-20 歲之間首次發病,少數女性會在 30-40 歲前或停經期階段發病。主要是中樞神經中下視丘泌素(hypocretin,亦稱食慾激素,orexin)突變使得腦部單胺(monoamines)和乙醯膽鹼(acetylcholine)不平衡而導致睡眠和清醒的控制出了問題,患者在病發時,常會無法抗拒的立即睡著,並且常常伴隨著肌肉無力等情況,他們可能會忽然猝倒,所以有時會發生意外傷害。

近日,瑞士盧加諾大學(Università della Svizzera italiana)生醫研究所研究團表發現自身免疫問題可能是猝睡症的發病原因,猝睡症患者的 T 細胞有異常過度表現的情形,並且能標靶大腦神經元中的 hypocretin 自我抗原,該研究刊登於《Nature》。

目前已證實人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA) 基因突變(基因標記HLA-DQB1*06:02),與猝睡症的發生有很大的相關性,再加上自身免疫性疾病通常與 HLA 基因相關,所以該研究團隊想釐清自身免疫系統是否會影響猝睡症。因此,他們招募 19 名猝睡症患者(其中 14 名為 HLA-DQB1*06:02),以及 13 名非猝睡症且 HLA-DQB1 * 06:02 基因突變的受試者作為對照組,並且分析其血液樣本。

然後,他們發現,所有猝睡症患者的 CD4+ 記憶 T 細胞(CD4+ T 細胞)對 hypocretin 的胜肽片段產生實質性反應,包含誘導細胞激素表現。然而,對照組中,只有 3 名受試者的 T 細胞會對 hypocretin 產生反應,而且與猝睡症相比,其患者反應微弱許多。他們接著發現辨識 hypocretin 的 CD4+ T 細胞在猝睡症患者中的比例,高過於對照組 10 倍以上。

接著,他們進一步進行猝睡症患者體外分析,使得 T 細胞辨識的特定 hypocretin胜肽與參與抗原辨識的 T 細胞受體特點能表現出來。出乎意料的是,大多數這些 T 細胞不辨識與 HLA-DQB1 * 06:02 編碼的 HLA-DQ6 蛋白結合的hypocretin胜肽,反而是辨識 HLA-DR 的 HLA 蛋白。他們推測可能有幾個原因,第一個可能性是由辨識 HLA-DQ6 抗原的 T 細胞來支配其對產生 hypocretin 的神經元的起始反應,但隨著時間的推移,轉變成能辨識 HLA-DR抗原呈現的 T 細胞,來支配該反應。另一種可能性是血流中的 T 細胞具有與腦中的那些不同的 HLA 結合親和性。
雖然還有幾個問題仍有待解答,例如,標靶 hypocretin 以外的神經元蛋白的 T 細胞是否在猝睡症中發揮作用?CD4+ 和 CD8+ T 細胞的貢獻是什麼,是否有其他免疫細胞或抗體參與?但該研究的確為猝睡症診斷和治療開啟了一個新個里程碑,未來科學家若能證實增強的 T 細胞對 hypocretin 的反應性與神經元損傷之間的聯繫,自身免疫系統可望成為該疾病的治療新標靶。

延伸閱讀:基因突變,縮短人們的睡眠

參考資料:
1. http://www.chang-gung.com/featured-1.aspx?id=2016121723574852770&bid=
2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-06666-w
3. Latorre, D. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0540-1 (2018).

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