基因體時代的快思慢想 ── 專訪日本骨科傳奇醫師池川志郎

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「在我的職業生涯中,看過許多病人受疾病之苦,我希望可以治癒他們,但我的力量實在有限,讓我十分沮喪。直到遇見基因體學……」── 日本傳奇骨科醫師 池川志郎

池川志郎教授(Shiro Ikegawa)是日本醫界的傳奇人物,畢生致力於罕見骨骼與關節類疾病的研究。 1990 年代,在閱讀幾篇遺傳學論文後,看見疾病被治癒的可能,因而啟發他投入分子生物學的世界。隨著現今不斷進步的基因科技,科學家能更有效率地找到致病基因,更深入探究疾病的運作機制,為罕見疾病帶來新契機。基因線上很榮幸訪談到這位日本知名骨科大師,聽他分享從骨科醫師投入基因體研究的契機、基因體時代該有的正確觀念及「一年發表一篇國際期刊」的成功秘訣,讓我們來一探究竟!

生命密碼造就個體獨特的面貌,也影響疾病感受性的不同

「什麼是基因體(genome)?」訪談一開始,池川教授便問我們是否了解這個對當今醫學影響甚鉅的名詞。「基因體 (genome)就是一個生物體內 DNA 中所包含的全部遺傳訊息。」由腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤( G)與胸腺嘧啶(T)四個鹼基所排列而成生命的密碼,在基因體中總共有30億個鹼基,然而,在人與人之間,這 30 億個符號的排列組合約 99.9% 是相同的,僅有約 0.1% (1/1300)的差異,即基因多形性(genetic polymorphism),造就每個人獨一無二的面貌與特質。而除了外觀上的差異,也包含個人對疾病感受性(disease susceptibility)的影響,「透過研究分析這些遺傳變異,我們得以深入了解遺傳性疾病的運作機制。」池川教授說。

基因體科技 開啟骨科類疾病的新契機

池川教授表示自己原是骨科醫師出身,加上骨科類疾病在日本並不少見,因此進入基因體領域時,選擇從骨骼與關節類疾病(bone and joint diseases)切入,多年來致力於找出關鍵基因位點,開發更多新的治療藥物。

他提到,骨骼與關節類疾病可分為兩大類:單基因疾病(monogenic disease)和多基因疾病(polygenic disease)。單基因疾病即單一基因所造成的疾病,包含許多難治性疾病,例如:骨骼發育不良症(skeletal dysplasia),可運用全外顯子定序(whole exome sequencing, WES)或全基因體定序(whole genome sequencing, WGS)技術,對單基因疾病的致病機制做更深入的解析。至今池川教授團隊已發現 25 個相關基因;多基因疾病則涉及兩個以上的基因結構或表達調控的改變,例如:骨關節炎 (osteoarthritis)、骨質疏鬆症(osteoporosis)和椎間盤退化性疾病(lumbar disc degeneration, LDD),透過易感基因檢測,有助於這類疾病的診斷以及開發新的治療方案,造福更多病患。

「罕見疾病乍聽之下罹病人數不多,但就骨骼類疾病而言,僅在日本,就有 1000 萬人罹患手部、腿部及關節處的退化性疾病,導致疼痛與行走困難。」池川教授說,在 70 歲以上的日本人群中,有 30% 患有骨關節炎(osteoarthritis),且該疾病會隨著年齡成長而迅速發展,為高齡化社會不可忽視的重要問題;再者,有超過 1% 的日本人罹患椎間盤退化性疾病如椎間盤突出 (spinal disc herniation,或 intervertebral disc herniation),在久坐的上班族中相當常見,會引起腰痛合併下肢疼痛、麻痺或無力等症狀。然而,目前這類疾病的研究仍有所不足,這也正是池川教授和他的團隊努力不懈的原因,惟有對這類疾病更加了解,才有望找到可行的治療方式。在池川教授的實驗室中,透過遺傳多型性(genetic polymorphism)分析,來深入探索這類疾病的成因。近年來,他和他的團隊已成功鑑定 GDF5 作為骨關節炎的新型致病基因; COL11A1、TBSP2 以及 MMP9 為椎間盤突出的新型致病基因;在國際合作的部分,也發現 asporin(池川教授團隊發現)和 GDF5 是導致骨關節炎發病的種族獨立危險因子(ethnicity-independent risk factors),並進行相關的藥物開發。

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人類疾病須以「人」為研究主體

在研究疾病的過程中,池川教授有感而發:「大家都知道基因敲除鼠(knockout mice),但你聽過基因敲除人( knockout human) 嗎?」在實驗室裡,經常使用某些基因有缺失的小鼠作為研究模型,即基因敲除鼠(knockout mice),但並非所有的疾病都能以小鼠當模型,以痛風(Gout)為例,該疾病在人類十分常見,但小鼠罹患的機率卻趨近於零,因為哺乳類動物普遍擁有一種可幫助分解尿酸的酶 ── 尿酸氧化酶(uricase),uricase 會將尿酸分解成尿囊素,再隨尿液排出;而在原始人猿和現代人類身上,卻因為基因突變而讓 uricase 無法正常發揮功能,因此人類血中尿酸濃度比一般哺乳動物更高,也就容易出現痛風的問題。因此,僅管動物模型在疾病研究中扮演重要的角色,但在面對人類特有疾病時,池川教授認為還是要從病患的基因體研究著手,才能真正解決問題。

在基因體時代:基因解碼不稀奇,後續配套才重要

隨著基因科技的突飛猛進,人體基因體密碼已解開,且找到疾病的易感基因位點也不是難事,但池川教授提到:「得知 A、T、G、C 的排列順序,就如同一位國中生拿到一本英文字典,知道單字怎麼拼、句子如何組成,但卻不見得了解這個單字的意義。所以下一階段的任務是,如何透過這些基因研究,找到正確且真正有效的治療方式。」他強調,知道基因序列只是一個開始,真正重要的是去了解基因體學、表觀遺傳學、甚至蛋白質體學背後的意義,並將這些資訊成功地整合,才能深入了解分子生物學的奧妙,看出疾病運作的端倪。「這是一條漫漫長路,」他說,即便發現了致病基因,也不代表就一定能治癒病人,「這是現代科學的一大挑戰,所以我們要善用這本基因體字典,去面對大自然給我們的課題──疾病,勇敢地挑戰並克服它,邁向更美好的未來。」

此外,基因體學不僅為醫療領域帶來改變,也悄悄地融入一般民眾的日常生活中,例如知名基因檢測公司 23andMe 推出的消費者基因檢測產品,民眾只需上網訂購,即可得知自己的基因體資訊。對此,池川教授特別提醒,現代民眾對新知識接受度高,但若濫用這樣的訊息,容易造成無謂恐慌,他認為基因資訊最好的應用方式仍應以疾病治療為主,在找到關鍵的致病基因後,最重要的是找到可行的配套措施(actionable),才能真正發揮精準醫療或個人化醫療的精神。

「科技會不斷進步,如何去思考才是最重要的 ! 」他點出在互聯網時代,訊息傳遞迅速,如何將正確的知識傳遞給一般大眾相當重要,讓大家擁有正確的觀念,不造成過度恐慌,才能發揮知識真正的力量。

追求頂尖研究的秘訣:努力不懈與志同道合的好夥伴

最後,對於池川教授的研究團隊每年都能在知名國際期刊《Nature Genetics》上發表論文的驚人成就,有沒有什麼成功的心法?對此,池川教授笑著說:「要完成頂尖研究沒有秘訣,就是持續不斷地努力,並且熱愛你的工作。人的一生很短暫,想完成的事情很多,因此一定要找到志同道合的夥伴,共同努力、逐夢踏實。與疾病的對抗是一場永無止盡的戰爭,而我很幸運,在世界各地擁有許多好戰友,能一起在有限的人生旅途中,並肩作戰。」從池川教授的眼神中,除了散發出投身研究的熱誠,更多了珍惜友情的溫暖氛圍。

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採訪、撰文 / 基因線上總編輯 Thomas Huang、Jane Lee
審稿 / 北醫大學藥學院 臨床藥物基因體暨蛋白質體碩士學位學程主任 張偉嶠 教授/副院長

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