ATAC-seq着色非编码DNA 绘出人类癌症染色质图谱

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DNA 会在细胞核内与特定蛋白质紧密结合且分散在核质中形成染色质(chromatin)。细胞会活化或抑制相关转录因子,使其结合非隐藏在染色质中的 DNA 片段或使其分离,以调控下游的基因转录及转译。然而,若该调控机制若出错,基因可能会持续活化或者在错误的时间点关闭,可能会使细胞失控,并且使它们走上致癌的轨道。

近日,史丹佛大学医学院 Howard Chang 博士的研究团队使用一种名为“使用定序转座酶可接触的染色质分析法”(assay for transposase-accessible chromatin using sequencing, ATAC-seq)的新技术来研究了 410 种肿瘤样本,其中包含 23 种癌症类型的基因调控环境,包含乳癌、肾脏癌、甲状腺癌、肺癌和其他 19 种原发癌,并且发现了 562709 个染色质(蛋白质与 DNA 交互作用)开关,与控制肿瘤内的细胞活动有关,而在正常组织的 DNA 开关研究中,其中近 35% 的调控开关是未曾发现。该研究刊登于《Science》。

ATAC-seq 是一种类似于 DNA 喷漆的技术,该研究团队只将喷漆喷在转录因子可以接触的区域,而不会喷在隐藏在染色质内的 DNA 上,以便他们能够准确地了解哪些 DNA 的部位是活跃的,其中包含癌症免疫治疗中的关键基因,如 MYC、SRC、BCL2 和 PDL1。此外,目前大量的基因体研究主要集中在用于制造蛋白质的的 DNA 上,而仅占全体 DNA 的 2%。然而,Chang 博士想要透过 ATAC-seq 研究其他 98% 的“非编码 DNA”,进而找出制造控制基因行为和活化的关键调控因子以及癌症相关的讯息传递路径。

以膀胱癌组织为例,该研究团队以 ATAC-seq 进行分析时,发现染色质突变产生了一个新的蛋白质结合位点,且其与邻近调控细胞大小、活动性和形状的基因活性的强烈增加有关,而细胞大小、活动性和形状也都是癌症进展的重要因子。更有趣的是,该特定突变在其他癌组织中并不存在,显示不同的癌症类型可能来自不同的染色质突变。

该研究不仅增加基因组和癌症研究的广度,虽然其尚未在临床试验中应用,但研究团队表示,该技术将有助于更好的癌症预后,以及更多关于患者对癌症易感性的讯息以及更进一步开发有效的新疗法。

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参考资料:
1. Science, 2018 DOI: 10.1126/science.aav1898
2. http://med.stanford.edu/news/all-news/2018/10/study-identifies-link-between-dna-protein-binding-cancer-onset.html

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