癌症基因普查 精準醫學更精準

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目前人類已有數百個腫瘤抑制基因(tumor suppress gene)和致癌基因(oncogene)突變時,會使其各部位(約 200 個部位)的細胞不受控制地生長和增生,進而形成癌症。臨床醫師或者科學家必須結合許多複雜的學術和臨床資訊,才能研究或開發出一個完善的個人化癌症治療方法。然而,他們必須花費不少心力,才能從數以萬計的學術出版物和公共數據庫中,找出所要的資訊。

為了減輕資訊檢索的成本和時間,癌症體細胞突變資料庫(The Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, COSMIC)的研究團隊進行了“癌症基因普查”(Cancer Gene Census)項目。COSMIC 資料庫主要在顯示超過 1500 種形式的癌症和突變類型,而癌症基因普查項目主要在描述哪些基因是癌症驅動基因以及其驅動機制和功能,它已成為癌症研究的標準,並且應用於基因研究、醫學報告(英國 Genomics 臨床報告)、藥物開發、演算工具開發。

經過重大擴展和完全重新評估後,2018 年的癌症基因普查詳細描述了 719 種癌症驅動基因(致癌基因、腫瘤抑制基因、融合基因)影響蛋白質功能並且形成的機制。例如,BRCA1/2 基因突變導致 DNA 修復機制錯誤,PD-1 突變抑制免疫系統或促進了腫瘤侵襲或擴散。

用科學證據說話:癌症基因普查分二階層

癌症基因普查包括二個階層,每個階層都包含基因驅動腫瘤發生的證據。

具有與癌症相關的文獻記錄和可再現的活性的基因,以及改變基因產物活性而促使癌症形成的證據,才會被歸類於第一階層。雖然 COSMIC 只編入癌症樣本和細胞株的體細胞突變,但癌症基因普查還有編入生殖細胞突變及其後續狀況的相關資訊。他們也承認由 COSMIC 收集的癌症樣本中的體細胞突變模式,並驗證它們與癌症基因普查歸類的基因作用一致。例如,例如,腫瘤抑制基因常常呈現廣泛的去活化突變,而且顯性致癌基因常常表現出明確定義的錯義突變(missense mutations)的熱點或框架內插入缺失(in-frame insertion–deletion)。此外,當融合基因改變或為其夥伴提供活性啟動子(promoter)或增強子(enhancer)或二聚化結構域等調節元件,進而驅動腫瘤發生,也能被歸類於第一階層。

第二階層為癌症基因普查的新部分,具有強烈潛力能驅動癌症發生但缺少廣泛可用的證據證明的基因,被歸類於第二階層。例如,具有致癌基因或腫瘤抑制基因典型突變模式但其在科學文獻中具有較少的功能證據來證實的基因,以及具有強力的癌症功能的基因但不明確的突變模式或已知僅通過表觀遺傳方式失調的基因。

彙整癌症生物標記 標靶治療更精準

在癌症基因普查中,許多患者都有二種以上的不同致癌途徑,有時不同途徑之間是矛盾的,取決於腫瘤類型。特定基因在一種癌細胞中具有特定功能,但在另一種癌症中卻有完全不同且相反的作用機制。因此,當相同藥物治療不同癌症時,會呈現不同的療效。癌症基因普查將所有資訊彙整再一起,科學家或臨床醫師更容易看到每個基因的所有功能,並僅針對所需的效果,如此一來,也有助於延緩抗藥性的發生。

透過癌症基因普查與 COSMIC 的結合,不僅幫助科學家和臨床醫師將更容易調查個體突變的生物標記以及尋找最佳的抗癌標靶位點,也將使生物學家和製藥科學家能夠看到抗癌藥物的模式和特定途徑,而不僅僅是單一基因,幫助精準醫學更加精確。

延伸閱讀:新次世代定序(NGS)技術 將掀起蛋白質定序革命

參考資料:
1. Nature Reviews Cancer, volume 18, 696–705 (2018)
2. https://medicalxpress.com/news/2018-10-cancer-gene-census-paves-personalised.html

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