提升學習和記憶的新盼望:RNA 甲基化修飾調控海馬迴

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在哺乳動物中,最常見的 mRNA 修飾就是 N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A),它廣泛存在於神經系統中,其能幫助協調多種神經生物學功能,並能透過 YTH 蛋白家族中的閱讀蛋白(reader proteins)來發揮其功能。它最早於 1960 年代被發現,但是直到 2011 年第一個 m6A 去甲基化酶被鑑定出來,以及 m6A 定序技術的進步,才使得科學家意識到該修飾方法可能與 DNA 甲基化一樣,具有重要的調控作用,並且開始研究它的生物學功能。

近日,以美國芝加哥大學為首的研究團隊在 m6A 調控學習與記憶能力的研究領域取得重要進展。他們首次發現 m6A 能藉由其結合蛋白 YTHDF1 調控成年小鼠的海馬迴(hippocampus)神經,進而促進空間學習和記憶能力,以及探討其分子機制,該研究刊登於《Nature》。

該研究團隊利用 CRISPR/Cas9 編輯技術剔除小鼠的 m6A 的 YTHDF1,並結合行為學表型分析、電生理記錄、局部基因抑制及過度表現、m6A 定序、RNA 定序以及 YTHDF1-CLIP 定序等一系列技術,證明了它如何促進  m6A 修飾的 mRNA 的反應學習活動和直接神經細胞刺激的轉譯作用。

他們發現具有 Ythdf1 基因缺失的小鼠顯示其學習和記憶缺陷,以及海馬迴突觸傳遞受損,而且該行為隨著時間越來越嚴重。接著,他們在 Ythdf1 踢除的成年小鼠海馬迴中,使 YTHDF1 再表現,挽救了行為和突觸缺陷。他們也敲除與海馬迴的專一性有關的 Ythdf1 或 Mettl3(能編碼成 m6A 甲基轉移酶複合物催化成分),則會造成海馬迴缺陷。

此外,YTHDF1 結合位點的全轉錄體地圖和海馬迴 mRNA 上的 m6A 位點能確定關鍵神經元基因。他們透過海馬神經元中的新生蛋白標記和系鏈報告分析顯示,YTHDF1 以神經元刺激依賴性方式來增強蛋白質合成。

他們也透過 Morris 水迷宮測試小鼠的空間記憶,他們使用帶有水下平台的水箱,鼠標可以站立以避免游泳。根據測試室中的視覺提示,小鼠有幾次嘗試來了解平台所在的位置。然後,平台被移除,正常的小鼠在記住平台所在的地方,比剔除YTHDF1 的小鼠做得更好。他們也透過在特定環境中結合某些聲音進行電擊來測試不同組小鼠的情境和聽覺恐懼記憶。同樣地,正常小鼠表現出比剔除 YTHDF1 的小鼠表現更好的情境記憶。正常小鼠在沒有相關聲音的情況再次置於同一設置後,顯示出恐懼反應,但在聽到不同設置的聲音後卻沒有任何反應。

然而,他們更發現記憶和學習缺陷是可逆的。當他們為剔除 YTHDF1 小鼠注射攜帶 Ythdf1 的病毒時,他們在記憶和學習任務方面的表現獲得顯著改善。

延伸閱讀:海馬迴義肢系統 可望成為健忘族新救星?!

參考資料:
1. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0666-1
2. https://www.uchicagomedicine.org/forefront/biological-sciences-articles/2018/october/changes-to-rna-aid-the-process-of-learning-and-memory

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