抗發炎新抑制劑 從基因修復下手

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在促發炎狀況下,細胞會產生增加水平的活性氧(reactive oxygen species, ROS),誘導氧化性 DNA 損傷。其中,鳥嘌呤是特別脆弱的,而 7,8-二氫-8-氧鳥嘌呤(7,8-dihydro-8-oxo-guanine, 8-oxoG)為常見的損傷鹼基。8-氧鳥嘌呤DNA糖基化酶1(8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1)能與 8-oxoG 結合,啟動 DNA 鹼基切除修復系統移除 8-oxoG,進而引起發炎反應。

11 月 16 日,由瑞典卡羅林斯卡醫學院(Karolinska Institutet)所率領的研究團隊開發出一種名為 TH5487 的 OGG1 抑制劑,能結合 OGG1 選擇性活性位點,阻礙 OGG1 與 8-oxoG 的結合和抑制 DNA修復,以及修飾 OGG1染色質動力學,然後降低促發炎基因和蛋白表現,進而減緩小鼠發炎現象,該研究刊登於《Science》。

為了篩選 OGG1 抑製劑,該研究團隊使用雙鏈寡核苷酸與 OGG1 基質 8-氧代-7,8-二氫-2′-去氧腺苷(8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyadenosine)和過量的去嘌呤或去嘧啶內切核酸酶 1(apyrimidinic endonuclease 1, APE1),其作用於 OGG1 的下游,並增加其受損 DNA 的轉換率。

他們從資料庫中的 17940 個候選分子,篩選出 TH5487。接著,他們發現,TH5487 增加了人體細胞中 OGG1 的解鏈溫度,證明它能在活細胞中使用且能精準標靶並保護其免於熱變性。

TH5487 除了阻止 OGG1 辨識其 DNA 基質,降低促發炎基因之外,還能阻止腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor–α, TNF–α)和脂多醣(lipopolysaccharide)在富含鳥嘌呤的促炎基因啟動子上所誘導的 OGG1-DNA 交互作用,然後降低 NF-κB 的 DNA 佔有率和促發炎基因表現,進而減少嗜中性白血球向小鼠肺部的募集而降低其發炎狀況。

該研究作者 Thomas Helleday 表示,他們正在開發 OGG1 抑製劑,並檢查它是否能成為發炎性疾病的新療法,例如敗血症(sepsis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和嚴重氣喘(severe asthma)等疾病。

延伸閱讀:守護細胞的神盾局特工 保護 DNA 斷裂並協助修復

參考資料:
1. Science, 2018; 362 (6416): 834 DOI: 10.1126/science.aar8048
2. https://ki.se/en/news/new-inflammation-inhibitor-discovered

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