表觀遺傳修飾抑制劑 反促使肺癌幹細胞生成

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G9a 係一種組蛋白甲基轉移酶(histone methyltransferase),廣泛存在於骨髓、周邊血白血球、胸腺、淋巴結、脾臟和發育中的骨骼肌。它在人體發育、分化、細胞增殖、老化以等調控機制中,扮演相當重要的角色。此外,許多癌症中的G9a 表現量顯著高過於正常組織。在侵襲性肺癌中,高表現的 G9a 與預後不良、體外細胞遷移和侵襲能力增加以及體內轉移有關。因此,G9a 可望成為癌症治療的新興標靶。

近日,由波士頓兒童醫院發表於《Nature Communications》的研究卻完全扭轉了以往的認知,他們抑制 G9a 卻增加了肺癌細胞的數量,並驅動肺癌症發展成幹細胞或腫瘤增殖細胞(tumor-propagating cells, TPC)。

該研究團隊首先研究了肺腺癌細胞株,當他們用 G9a 處理癌細胞時,使得它們變得更像幹細胞。接著,他們將癌症幹細胞移植到活體小鼠中並且追踪其肺腺癌的發展。然後,當他們剔除肺部腫瘤中的 G9a 基因時,腫瘤會變大並擴散得更遠。

該研究團隊的 Carla Kim博士表示,由於之前的研究僅關注細胞株,再加上癌症幹細胞難以檢測,使得 G9a 的這一不利因素尚未引起注意。早期的研究無法看到癌症幹細胞依然存在,而當人們用該藥物治療時,它們就會變得更多,因為它們只是腫瘤的一小部分,任何影響它們的因素都很容易被遺漏。

該研究團隊進一步發現,在肺腺癌非幹細胞腫瘤細胞中,G9a 表現量相對較高,而 H3K9me2 KDM 相對表現不足。G9a 的缺失或 H3K9me2 KDM 的增加皆減少 H3K9me2 並且允許先前被抑制的基因重新表現,使得腫瘤細胞能夠獲得腫瘤增殖細胞表型,進而促使腫瘤增殖細胞群的擴增以及驅動肺腺癌進展和轉移。若重新表現 G9a 或拮抗 H3K9me2 KDM 可逆轉 TPC 表型,減緩肺腺癌進展。

此外,他們發現組蛋白去甲基化酶(demethylases)可能會是比較好的標靶,因為當他們剔除去甲基化酶基因,並加入一種藥物,使得癌細胞不再像在培養皿中的癌症幹細胞和活體小鼠癌幹細胞。接著,他們用去甲基化酶抑製劑來治療肺腺癌小鼠後,其癌症進展減慢並且存活更長時間。

基於該研究結果,他們也設想了肺腺癌的二階段策略。首先針對癌細胞的一般族群“去除”腫瘤,然後指導第二次治療特異性地去除癌症幹細胞。此外,他們也進一步開發去甲基酶抑製劑作為潛在的治療藥物。因為去甲基化酶抑製劑除了具有廣泛的作用,它們也會調控原抑製劑所影響下游的基因。

延伸閱讀:再生醫學新視角:從表觀遺傳調控基因活性,可減少 DNA 受損風險

參考資料:
1. Epigenetics. 2013 Jan 1; 8(1): 16–22.
2. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-07077-1
3. https://vector.childrenshospital.org/2018/11/epigenetic-treatment-boosts-lung-cancer-stem-cells/

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