木馬屠城抗癌首部曲:皮膚細胞轉化成樹突細胞

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樹突細胞(dendritic cell, DC)如同免疫系統的哨兵一樣,能掃描人體的組織中的外來顆粒,例如細菌、病毒或癌細胞,然後吞噬它們,並且將它們分解成更小的片段,即是抗原,並將其呈現在 T 細胞表面。藉由此方式,T 細胞能鎖定其要搜索並且殺死的外來感染因子和癌細胞。樹突細胞主要是由人類骨髓內的造血幹細胞(hematopoietic stem cells, HSC)先分化成骨髓前驅細胞(myeloid precursor cells),骨髓前驅細胞再分化成單核球(monocyte),單核球最後再分化成樹突細胞。

轉錄因子異位表現 使皮膚細胞轉變為樹突細胞

近日,瑞典隆德大學的研究團隊發現了另一個製程樹突細胞的方法,他們透過特定的轉錄因子異位表現(ectopic expression)成功地將小鼠和人類的纖維母細胞(fibroblasts)重新編程為樹突細胞,而且該過程快速有效,該研究刊登於《Science Immunology》。

該研究團隊先從小鼠皮膚切片中取出纖維母細胞,並且進一步培養數百萬個,並且透過 PU.1、IRF8 和 BATF3 蛋白進行編程,將纖維母細胞轉化為樹突細胞,整個過程只需要 9 天。接著,他們也發現同樣的蛋白質作用機制也能誘導人類纖維母細胞轉化為樹突細胞。再來,他們發現重新編程的樹突細胞與天然樹突細胞相同,它們皆能有效捕獲抗原,並將抗原呈現給 T 細胞,促使 T 細胞發生攻擊外來者。他們甚至能通過呈現正確的抗原,將誘導的樹突細胞導向特定的標靶。此外,纖維母細胞由患者自己的皮膚產生,若使用重新編程的樹突細胞,其生物體排斥的可能性大大降低。

特洛伊木馬屠城再現:將重新編程的轉錄因子注射到腫瘤中

該研究負責人 Filipe Pereira 博士表示:「由於腫瘤經常發生突變而發展成異質實體(heterogeneous entity),使得免疫系統更難以將其辨識為威脅。若從更具創造性的角度來看,我們現在想要進一步研究樹突細胞重新編程的過程以開發癌症基因療法。我們的目標是將重新編程的 PU.1、IRF8 和 BATF3 等三種蛋白直接注射到腫瘤中,迫使其呈現其自身的腫瘤特異性抗原,進而活化 T 細胞來擊殺腫瘤細胞。此概念類似於特洛伊木馬屠城記。我們將此方法命名為 TrojanDC。」

此外,他們的研究也開啟了利用其獨特功能特徵重新編程其他樹突細胞亞型的可能性,更為開發標靶實體腫瘤和血癌的免疫療法的新策略開闢了一條全新的道路。若未來能有更多研究和臨床數據來支持,TrojanDC 可望超越目前的免疫治療方法。

延伸閱讀:2018 ASCO 現場報導(二):癌症免疫治療時代來臨

參考資料:
1. Science Immunology, 2018; 3 (30): eaau4292 DOI:10.1126/sciimmunol.aau4292
2. https://www.lunduniversity.lu.se/article/watch-a-code-for-reprogramming-immune-sentinels

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