免疫檢查點阻斷抗藥性有解? 剔除 ADAR1 抗腫瘤效果佳

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近年來,不少免疫檢查點抑製劑(immune checkpoint inhibitors)成功治療黑色素瘤、肺癌等癌症,但仍有 60% ~ 70% 的腫瘤對單藥免疫檢查點抑制劑沒有反應,而且那些原本有效治療癌症的藥物隨著時間的推移而產生抗藥性。然而,許多文獻指出,當 RNA 編輯酶 ADAR1*(adenosine deaminase acting on RNA)過度活化時,會促使 RNA 錯誤剪切增多,進而促進癌症進展和產生抗藥性。

近日,布洛德研究所(Broad Institute)Nicholas Haining 教授的研究團隊發現,當他們剔除黑色素瘤的 ADAR1 時,提升抗腫瘤免疫力和對 PD-1 檢查點抑制劑的反應,克服了腫瘤細胞所產生的抗藥性,該研究刊登於《Nature》。

該研究團隊指出,他們先前透過 CRISPR 分析 2368 個黑色素腫瘤中的基因表現,ADAR1 標靶單導引 RNA(single-guide RNAs, sgRNA)顯著地從免疫活性小鼠的腫瘤中消失。因此,他們為了測試 ADAR1 的缺失是否使腫瘤對提升抗腫瘤免疫靈敏度,產生缺乏 ADAR1 的小鼠 B16 腫瘤細胞,並且在活體外和活體內比較它們與對照 B16 腫瘤細胞的生長。結果顯示,缺乏ADAR1 p150或ADAR1 p110/p150 的 B16 腫瘤細胞在活體外與對照腫瘤細胞皆等效生長,顯示 ADAR1 不是腫瘤細胞生長所必需的。接著,他們發現,ADAR1 缺失的 B16 腫瘤小鼠對抗 PD-1 抗體治療顯著敏感。此外,他們也在其它三個可移植腫瘤模型中以及在Adar1-缺失腫瘤細胞株中發現了類似的結果。

為了產生免疫檢查點抗藥性的小鼠模型,他們剔除 B16 腫瘤細胞的B2m,並且證實消除 CD8 + T細胞對腫瘤細胞的辨識能力,並使它們在活體內對免疫檢查點抑制劑產生抗藥性。接著,他們產生了 ADAR1 和 B2m 同時缺失與只有 B2m缺失的腫瘤細胞株,並且分析它們對顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激生長因子(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)分泌全細胞腫瘤細胞疫苗(GM-CSF secreting whole tumour cell vaccine, GVAX)和 PD-1 阻斷的活體內靈敏度。結果顯示,ADAR1的缺失恢復上述免疫療法的靈敏度,並且消除許多的 B2M 缺失的腫瘤性腫瘤。其他抗性突變,如 H2-K1、Nlrc5 和 Jak2 也發現了類似的結果。

他們也進一步發現 ADAR1 的缺失會增加腫瘤發炎,也會透過 MDA5 和 PKR 增加腫瘤對干擾素(interferon, IFN)的靈敏度,以及增加放射治療的靈敏度。

總結以上,ADAR1 的缺失除了消除腫瘤細胞對免疫檢查點的抗藥性,也能增加干擾素的療效。因此,若能在 IFN 敏感性腫瘤中能引發足夠的發炎,則能克服抗原呈現的喪失或缺乏,即可消除抗藥性。此外,即使在沒有腫瘤特異性內源性 CD8 + T 細胞反應的情況下,該研究也提供有效免疫療法的策略。


*ADAR1能能將 RNA 腺苷去除胺基(-NH3)。它也能以不依賴 RNA 結合的方式和核糖核酸内切酶 Dicer 直接作用,進而增加 miRNA 的加工、RNA 誘導緘默化複合體(RNA-induced silencing complex, RISC)裝載 miRNA,然後標靶 RNAs 而使其緘默化。


延伸閱讀:揭開免疫療法抗藥性之謎 染色體重組基因扮演關鍵角色

參考資料:
1. Front Immunol. 2018;9:1739. doi: 10.3389/fimmu.2018.01739.
2. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0768-9
3. https://www.microbiologiaitalia.it/2018/12/20/adar1-autoimmunita-e-virus/

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